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2022 , Vol. 34 >Issue 1: 198 - 206

DOI: https://doi.org/10.7536/PC201237

Review

Activatable NIR-Ⅱ Probe for Tumor Imaging

  • Zhen Wang 1 ,
  • Xi Li 2 ,
  • Yuanyuan Li 1 ,
  • Qi Wang 1 ,
  • Xiaomei Lu , 2 ,
  • Quli Fan , 1
Expand
  • 1 State Key Laboratory for Organic Electronics and Information Displays, Institute of Advanced Materials, Nanjing University of Posts & Telecommunications,Nanjing 210023, China
  • 2 Institute of Advanced Materials, Nanjing Tech University, Nanjing 211816, China
* Corresponding author (Quli Fan);
(Xiaomei Lu)

Received date: 2020-12-22

  Revised date: 2021-01-11

  Online published: 2021-03-04

Supported by

National Natural Science Foundation of China(21602112)

Fold

Abstract

The near-infrared window with a wavelength between 1000 and 1700 nm is usually called the second near-infrared (NIR-Ⅱ) window. In terms of biological imaging (fluorescence imaging, photoacoustic imaging, etc.), this window shows a strong attraction. Compared with traditional imaging in the visible light (400~700 nm) region and the first near-infrared (NIR-Ⅰ 700~900 nm) window, NIR-Ⅱ bioimaging provides the advantages of high resolution and deep penetration depth. However, most current "always-on" probes cannot achieve a higher signal-to-noise ratio. The imaging of tumor microenvironment-responsive smart drugs is only triggered in tumors, which can overcome this limitation. Therefore, the tumor microenvironment and the NIR-Ⅱ intelligent response probe should be fully combined, and the advantages of both will be fully utilized to improve the accurate diagnosis of tumors. This article reviews the latest research progress of activatable NIR-Ⅱ fluorescent probes in bioimaging from different pathological parameters, and presents views on the opportunities and challenges faced by this emerging field.

Contents

1 Introduction

2 Activatable NIR-Ⅱ fluorescent probe

2.1 pH

2.2 Redox

2.3 Enzyme

3 Activatable NIR-Ⅱ photoacoustic imaging

3.1 pH

3.2 Redox

3.3 Exogenous substances

4 Conclusion and outlook

Key words： NIR-Ⅱ; fluorescence imaging; photoacoustic imaging; activatable

Cite this article

Zhen Wang , Xi Li , Yuanyuan Li , Qi Wang , Xiaomei Lu , Quli Fan . Activatable NIR-Ⅱ Probe for Tumor Imaging[J]. Progress in Chemistry, 2022 , 34(1) : 198 -206 . DOI: 10.7536/PC201237

1 引言

光基诊断技术主要包括荧光(FL)成像和光声(PA)成像等[1,2],在生物医学研究和临床实践中做出了巨大的贡献。体内FL和PA成像与传统的成像技术[3,4](磁共振成像、计算机X-射线断层扫描,超声波扫描和正电子发射断层成像等)相比具有成像范围广、成本低、灵敏度高和时空分辨率高等优点。然而,在可见光区(400~700 nm)和第一近红外窗口(700~900 nm,NIR-Ⅰ)中光和生物组织之间的相互作用,使深部组织的成像面临着重大挑战。
为了增加光诊断深度,第二近红外(NIR-Ⅱ, 1000~1700 nm)窗口引起了越来越多的关注。NIR-Ⅱ荧光与生物组织相互作用小[5⇓⇓⇓~9],大大减少了组织中的光散射和自荧光(图1),并且PA成像可以忽略衰减的声波,从而增加了组织穿透能力[10,11]。因此,NIR-Ⅱ 光学成像与可见光和NIR-Ⅰ光学成像相比,更适合于体内深层组织成像[12⇓~14]。
图1 不同波长光的(a)组织穿透深度,(b)散射和吸收[9]

Fig. 1 (a) Tissue penetration depth; (b) scattering and absorption of light of different wavelengths[9]

在过去的几年里,NIR-Ⅱ诊断探针被不断地开发,例如:单壁碳纳米管[15,16](SWCNs)、稀土掺杂下转换纳米颗粒(DCNPs)[17,18]、量子点[19,20](QDs)、有机小分子[21⇓⇓~24]和半导体聚合物纳米颗粒[25,26](SPNs)等。但是,它们中的大多数都是“always-on”探针,并不能实现更高的信噪比(SNR)[27,28]。因此,应充分结合肿瘤微环境和NIR-Ⅱ智能响应探针,充分发挥两者的优势,以获得高信噪比,提高肿瘤的精准诊断。
本文总结了可激活NIR-Ⅱ诊断探针在生物传感和生物医学的研究进展以及面临的挑战。根据不同的病理参数详细描述了各种智能响应型NIR-Ⅱ成像探针的设计和生物应用,并对这一新兴领域所面临的挑战和未来前景进行了展望。

2 可激活的NIR-Ⅱ荧光探针

FL成像拥有高信噪比和高灵敏性的特点,在生物成像领域占有不可或缺的地位。到目前为止,已经开发了多种FL造影剂,包括有机分子和稀土纳米颗粒等。然而,这些造影剂由于穿透深度的限制促使研究人员进一步开发基于NIR-Ⅱ的造影剂。因此,越来越多的NIR-Ⅱ造影剂被开发出来。但是这些“always-on”的探针在成像过程中总会产生不可忽视的背景信号干扰,为了解决这些干扰,与肿瘤微环境(异常的pH值、氧化还原[29,30]或酶[31])相结合的智能响应型造影剂受到越来越多的关注。生理参数的变化体现在细胞、组织和器官水平上,并且与病理过程相关。更重要的是,这些参数是不同种类疾病的重要生物标志物,如癌症、炎症和心血管疾病等。

2.1 pH

pH值是生物体内重要的生理参数,也是探究肿瘤微环境的重要生物标志物[32,33]。与正常细胞相比,肿瘤细胞具有更高的代谢能力,往往会呈现出更强的酸性[32,34]。肿瘤组织细胞外基质pH值(6.5~7.0)低于正常组织(7.2~7.4)。此外,肿瘤细胞溶酶体(pH值3.8~4.7)比正常细胞溶酶体(pH值4.5~6.0)的酸性更强。
根据这种差异,Zhang等[35]开发了一系列的五甲基川菁荧光团(图2),显著克服了严重的溶剂化变色,从而在1000 nm以上实现稳定的吸收和发射,荧光亮度提高了约44倍,并在水溶液中具有优越的光稳定性。该探针实现了高穿透深度(8 mm)、高对比度和高稳定性的淋巴成像。其中,BTC1070显示出酸响应能力,随着酸性增强,NIR-Ⅱ荧光强度也不断增强。通过对不同pH值的综合强度比进行拟合,得到最优的传感pH值范围为1~4,实现了无创比率荧光成像和胃内pH的体内量化,与标准pH计相比具有可靠的准确性。
图2 (a)pH激活的NIR-Ⅱ荧光探针BTC1070的结构及其pH传感机理;BTC1070在不同pH值下的(b)吸收变化和(c)发射光谱;(d)无创的胃部pH荧光成像[35]

Fig. 2 (a) The structure of pH-activatable NIR-Ⅱ fluorescence probe BTC1070 and its pH-sensing mechanism; (b) Changes in the absorption and (c) the emission spectra of BTC1070 at different pH; (d) In vivo ratiometric noninvasive fluorescence imaging of gastric pH[35]

2.2 氧化还原

生物体内的氧化还原状态对维持生物内环境稳态及生命活动具有重要意义。生物氧化还原物种主要包括活性氧(ROS)[37,38]、活性硫(RSS)[30,39]和活性氮(RNS)[40]。其中ROS和RNS为主要的氧化性物质,RSS为主要的还原性物质。ROS是一个统称,描述的是氧在不完全还原后形成的化学物质,包括超氧阴离子( O 2 -)、过氧化氢(H2O2)和羟基自由基(·OH)等,RNS主要包括二氧化氮(NO2)、过氧亚硝酸盐(ONOO-)、一氧化氮(NO)和亚硝基(HNO)等,RSS包括硫醇(GSH、CYS、HCY)、二硫化物(RSSR)和过硫化物(H2S2)和 H2S等。这些物质在各种生理和病理过程中发挥着关键作用。因此,开发具有高特异性和高灵敏度的智能探针,用于监测生命系统中氧化还原物种的异常表达,对于早期诊断药物毒性具有重要意义。
在2019年,Liu等[36]报道了第一个·OH响应的NIR-Ⅱ荧光探针(Hydro-1080),首先通过还原荧光分子Et-1080得到探针Hydro-1080(图3a),由于共轭度和共面性的降低,探针在NIR-Ⅱ区域没有明显的荧光。在·OH氧化形成Et-1080后,共轭体系的荧光得到恢复。它可以调节荧光强度而不受发射波长的影响。Hydro-1080对·OH有极好的灵敏度(LOD = 0.5 nmol/L)(图3b)和选择性(图3c),能够跟踪由外部刺激引起肝脏(·OH)的细微变化,并提供高对比度的清晰图像,该探针已成功用于监测脂多糖(LPS)和对乙酰氨基酚(APAP)过量诱导的·OH生成。与808 nm激光激发相比,探针在1064 nm激光激发下呈现了更好的信噪比,并且随着APAP剂量的增加表现出更高的荧光强度。最后通过小鼠活体实验,进一步验证了Hydro-1080成像的可行性(图3d)。
图3 (a)Hydro-1080和Et-1080的结构和转化;(b)在980 nm激发下,Hydro-1080响应0.01~1.6 μmol/L ·OH的NIR-Ⅱ荧光光谱;(c)10 μmol/L Hydro-1080对各种干扰物质和·OH的响应;(d)1064 nm激发下不同处理方式的小鼠肝脏NIR-Ⅱ荧光成像[36]

Fig.3 (a) The structure and conversion of Hydro-1080 and Et-1080; (b) NIR-Ⅱ fluorescence spectra of Hydro-1080 in response to 0.01~1.6 μmol/L ·OH under 980 nm excitation; (c) Response of 10 μmol/L Hydro-1080 to various interfering species and ·OH; (d) NIR-Ⅱ fluorescence imaging of mouse liver with different processings under excitation at 1064 nm[36]

同年,Wang等[41]报道了一种ONOO-响应的NIR-Ⅱ无机量子点荧光探针(V&A@Ag2S)(图4a)。最初,由于从Ag2S到A1094荧光团的能量转移,V&A@Ag2S的荧光呈现出关闭状态。静脉注射后,基于血管黏附因子(VCAM 1)介导的内吞作用,V&A@Ag2S在脑损伤(TBI)的炎症血管内皮中快速积聚,之后纳米探针通过TBI前体生物标志物——过氧亚硝酸盐(ONOO-)对A1094的漂白作用,实现了Ag2S量子点的NIR-Ⅱ荧光的快速恢复(图4b)。在细胞实验中,该探针在30 min内产生强烈的NIR-Ⅱ荧光(图4c),表现出时间依赖性的NIR-Ⅱ荧光信号增强。在进一步的小鼠体内实验中,V&A@Ag2S与“always-on”探针相比在脑外伤成像中展现出了速度快、高灵敏度和高信噪比的优势。
图4 (a)V&A@Ag2S探针的构建和体内ONOO-检测的示意图;(b)V&A@Ag2S响应的NIR-Ⅱ荧光光谱;(c)注射V@Ag2S、V&A@Ag2S和A@Ag2S后不同时间点的脑血管损伤和健康小鼠的NIR-Ⅱ荧光成像图[41]

Fig. 4 (a) Schematic illustration of the construction of the V&A@Ag2S probe and detection of ONOO- in vivo; (b) NIR-Ⅱ fluorescence spectra of V&A@Ag2S in response to ONOO-; (c) Timespan of NIR-Ⅱ fluorescence in brain vascular injury and healthy mice at different time points after injection of V@Ag2S, V&A@Ag2S, and A@Ag2S[41]

H2S作为还原性硫醇之一,在稳定体内氧化还原中起着重要的作用。内源性H2S的过表达是结肠癌的关键特征之一[42,43]。然而,利用内源性H2S激活的光学探针进行结肠癌特异性诊断的研究却很少。2018年,Fan等[42]报道了对H2S敏感的硼二吡咯亚甲基探针(ZX-NIR)(图5a)。存在H2S的情况下,ZX-NIR在900~1300 nm处的NIR-Ⅱ荧光被激活(图5b),从而实现了体内HCT116肿瘤的精确可视化,其肿瘤与正常组织之间的NIR-Ⅱ荧光强度比高达5.7(图5c),该工作为结肠癌的治疗提供了新的思路。
图5 (a)H2S激活的NIR-Ⅱ荧光探针ZX-NIR的结构和传感机制;(b)NaHS处理后,ZX-NIR的荧光光谱变化;(c)注射ZX-NIR后,荷瘤小鼠的肿瘤区域图像[42]

Fig. 5 (a) The structure and sensing mechanism of H2S-activated NIR-Ⅱ fluorescent probe ZX-NIR; (b) the fluorescence spectrum of ZX-NIR after NaHS treatment; (c)Image of the tumor area in tumor-bearing mice after injection of ZX-NIR[42]

2.3 酶

酶在多种生物过程中起着重要作用,并与多种病理条件有关[45⇓⇓⇓~49]。例如,β-半乳糖苷酶(β-gal)广泛存在于人体的溶酶体中。活动异常的β-gal通常与卵巢癌的发生有关,因此β-gal是检测卵巢癌的重要生物标志物。开发高灵敏性的β-gal探针可以对卵巢癌的早期预测和监控疾病有着积极的作用。因此,Gu等[44]报道了一种NIR-Ⅱ荧光探针BOD-M-β-Gal(图6a),用于监测β-gal体内的行为。BOD-M-β-Gal是通过一个自我消除连接器将β-半乳糖残基掺入基于硼二吡咯亚甲基(BODIPY)的NIR荧光团中。β-Gal可以触发探针中β-半乳糖残基的水解,随后进行1,6-消除反应以释放出基于BODIPY的荧光团,导致形成的BOD-M-SH具有强烈的NIR-Ⅱ荧光(图6b、c)。在进一步的体内实验中,BOD-M-β-Gal在小鼠尾静脉注射后的1 min便可以收集到信号,在10 min时信号达到最大,并在深度为2 mm处得到高达6.43的SNR(图6d),证明了BOD-M-β-Gal在卵巢癌成像中的高灵敏性和特异性,为卵巢癌早期的研究提供了思路。
图6 (a)BOD-M-β-Gal的β-Gal酶促活化的传感机制;加入β-Gal后BOD-M-β-Gal NIR-Ⅱ(b)吸收和(c)荧光变化图;(d)注射BOD-M-β-Gal或BOD-M-β-Gal+ D-半乳糖的小鼠的时间依赖性NIR-Ⅱ成像[44]

Fig. 6 (a) Proposed sensing mechanism for β-Gal enzymatic activation of BOD-M-β-Gal; (b) Absorption, (c) NIR-Ⅱ fluorescence of BOD-M-β-Gal upon addition of β-Gal in aqueous solution; (d) Time-dependent NIR-Ⅱ imaging of mice injected with BOD-M-β-Gal or BOD-M-β-Gal + D-galactose[44]

2018年,Cai等[50]报道了一种硝基还原酶(NTR)激活的NIR-Ⅱ荧光探针IR1048-MZ,探针将硝基咪唑基与IR-1048染料缀合,吸电子基团MZ诱导电子转移,导致荧光猝灭,降低IR-1048的吸光度。当MZ经硝基还原酶还原为胺基时,恢复了IR1048-MZ的NIR-Ⅱ荧光信号(图7a)。在实际的测试中IR1048-MZ在800~1050 nm范围内有较弱的吸收,在1046 nm处没有荧光发射。但是在缺氧环境下加入NTR后探针在980 nm附近处显示出吸收峰,并且经980 nm激光照射后在1046 nm显示出106.9倍的荧光增强(图7b、c)。该探针在小鼠的活体实验中,提供了更精确、更深层的肿瘤位置和边界组织成像(图7d),并且为后续肿瘤的光热治疗(PTT)奠定了基础。
图7 (a)NTR活化IR1048-MZ的催化机理;IR1048-MZ响应的(b)吸收和(c)发射光谱;(d)小鼠时间依赖性NIR-Ⅱ成像[50]

Fig. 7 (a) Catalyzed mechanism of IR1048-MZ activated by NTR; (b) Absorption spectra and (c) emission spectra activated by NTR; (d) Time-dependent NIR-Ⅱ imaging of mice[50]

3 可激活的NIR-Ⅱ光声成像

PA成像是一种光激发与超声波探测相结合的混合生物成像方式,是常规光学成像最有希望的替代方案之一[51,52]。PA成像通过检测吸收激发光后成像目标所产生的声波,解决了光学扩散阈值以及常规光学成像有限穿透深度等问题。在生物组织中,超声的散射比光的要小得多(约1000倍)。半导体聚合物、金属纳米结构和无机半导体等已被广泛应用于肿瘤显像。例如,Pu等[53,54]已经开发出许多具有优异PA性能的半导体聚合物用于肿瘤成像。然而,目前已开发的PA成像探针大多是NIR-Ⅰ光响应材料。由于体内生物组织对NIR-Ⅱ光的吸收较少,所以与NIR-Ⅰ光响应材料相比,NIR-Ⅱ光响应剂不会受到内源性信号的干扰。同时,NIR-Ⅱ光的穿透深度更大。因此,近年来越来越多的NIR-Ⅱ PA成像探针被研究出来。
相比于“always-on”的探针,肿瘤微环境激活的PA成像探针在正常组织中没有明显的PA信号,因此肿瘤微环境激活的PA成像探针表现出更高的信噪比。

3.1 pH

肿瘤pH值低于正常组织,常被用作PA造影剂的触发因子[56,57]。Xing等[58]报道了一种基于3,3,5,5-四甲基联苯胺(TMB)的自组装电荷转移纳米复合物(CTN),通过pH激活,在肿瘤处呈现出NIR-Ⅱ PA信号。与中性或弱碱性条件(pH ≥7)相比,制得的CTN于pH= 5时在750~1200 nm处显示较强的吸收变化。肿瘤部位的小鼠信号随注射CTN的时间增加而增加,并在注射后4 h达到峰值,而无肿瘤的正常小鼠在相同部位注射4 h后几乎没有PA信号,提高了肿瘤与正常组织之间的信噪比。同时,CTN在生理条件下(如pH=7.4)是可降解的,减轻了体内纳米颗粒积聚的生物安全问题。
2019年,Dong等[55]报道了一种Mo2C来源的多金属氧酸盐作为pH激活的NIR-Ⅱ PA显像剂(POM)用于肿瘤显像(图8a)。在肿瘤内温和酸性条件下,Mo2C衍生的多金属氧酸盐在1064 nm处会出现较强的吸收(图8b),可作为NIR-Ⅱ PA成像。如图8c所示,在注射Mo2C来源的多氧酸盐后,肿瘤内PA信号随时间增加,8 h时达到最大值,并且该探针拥有良好的化学动力疗效。
图8 (a)POM的合成和工作机理的示意图;(b)在不同pH值下POM的吸光度;(c)注射后不同时间点肿瘤部位的NIR-Ⅱ PA图像[55]

Fig.8 (a) Illustration of synthesis and working mechanisms of POM; (b) absorbance of POM at different pH; (c) NIR-Ⅱ PA images of the tumor at different post-injection time points[55]

3.2 氧化还原

在肿瘤微环境下,高氧化还原的表达是触发智能型第二近红外光声成像探针的另一因素[60]。2020年,Zheng等[59]在一锅法和表面功能修饰的基础上,设计并构建了一种可激活的诊断治疗纳米系统(AB-DS@BSA-N3 NYs),以改进第二近红外光声成像(图9a)。
图9 (a)AB-DS@BSA-N3结构;AB@BSA、 AB-DS@BSA和AB-DS@BSA-N3的(b)吸收和(c)发射光谱;(d)AB@BSA和AB-DS@BSA-N3静脉注射前后Hep2荷瘤裸鼠的PA图像[59]

Fig. 9 (a) AB-DS@BSA-N3 structure; (b) absorption and (c) emission spectra of AB@BSA, AB-DS@BSA and AB-DS@BSA-N3; (d) PA images of Hep2 tumor-bearing nude mice before and after intravenous injection of AB@BSA and AB-DS@BSA- N 3 [ 59 ]

基于肿瘤组织的高通透性和滞留效应(EPR)介导的肿瘤积聚,肿瘤过表达GSH可通过与包被的二烯丙基三硫化物(DATS)反应,加速纳米颗粒中 H2S的生成获得了更强的吸收以及NIR-Ⅱ发射(图9b、c)。同时,原位释放的H2S不仅可以用于气体治疗,还可以将—N3(-)还原为—NH2(+),从而增强NYs肿瘤特异性聚集。因此,可以实现准确的NIR-Ⅱ FL/PA双模成像。在体内实验中,随着NYs浓度的逐渐升高,NIR-Ⅱ和PA信号均呈浓度依赖性增加,在注射后的6 h时达到最大值(图9d)。有趣的是,在反应过程中出现的电荷逆转不仅有利于肿瘤吸收带正电荷的AB-DS@BSA-N3 NYs,而且显著提高了肿瘤的聚集和保留时间。进一步证明了该探针在体内光声成像的可行性和高效性。
Xing等[61]开发了一种智能H2O2活化剂和酸增强剂(SHT)(图10a)。将辣根过氧化物酶和TMB共载于介孔二氧化硅纳米载体中。TMB在辣根过氧化物酶存在下被H2O2氧化,在1064 nm处产生较强的吸收(图10b)。在注射后4~6 h,1064 nm处PA信号到达了一个峰值,PA强度显著差异可以观察到肿瘤和正常组织之间的图像(图10c)。结果表明,该智能H2O2活化增酸剂具有较高的灵敏度。
图10 (a)可激活的NIR-Ⅱ PA成像SHT的制备;(b)在PBS缓冲液中具有不同H2O2浓度的SHT的吸收光谱;(c)注射SHT后的4T1荷瘤小鼠的代表性PA图像[61]

Fig.10 (a)Preparation of the activatable NIR-Ⅱ PA imaging SHT. (b) UV-vis-NIR absorbance spectra of SHT with different H2O2 concentrations in PBS buffer. (c) Representative PA images of the 4T1-tumor-bearing mice post injection of SHT[61]

3.3 外源性物质

耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)严重危害人类健康[62],开发有效的方法进行消除感染和监测治疗过程具有重要意义。近日,Sheng等[63]报告了一种微型金/银纳米棒(Au/Ag NRs)的可激活NIR-Ⅱ光致变色策略,用于MRSA感染的光化学协同治疗和治疗过程的原位监测。Au/Ag NRs被外源性铁氰化物溶液有效激活,并持续释放自由的Ag+以消除MRSA,触发NIR-Ⅱ光热和PA性能增强。激活的NIR-Ⅱ光热效应反过来加速Au/Ag NRs释放游离Ag+,协同清除革兰氏阳性金黄色葡萄球菌。协同处理后,在植入部位与正常组织之间观察到NIR-Ⅱ PA信号增加20倍,最大信噪比为9.5,可敏感监测Ag+释放过程。制备的金/银纳米复合材料具有良好的稳定性和生物相容性,具有良好的应用前景。

4 结论及展望

肿瘤微环境激活的NIR-Ⅱ探针不但具有更好的组织穿透深度,而且在光学成像中具有更好的肿瘤与背景的SBR。只有在特定的生物标志物或事件发生时才能产生信号的智能探针显示出了特定信号的优势,并与生物标志物的浓度密切相关,这是传统探针无法实现的。值得注意的是,智能探针的开发还处于初级阶段,挑战与机遇并存,需要解决以下几个问题。
(1)开发更多能够使用的探针。由于探针设计的困难,用于NIR-Ⅱ荧光或光声成像的探针数量非常有限,这是探索其进一步应用的主要障碍。
(2)获得更好的生物相容性。尽管现有的许多NIR-Ⅱ探针显示出更好的成像性能,关于这些NIR-Ⅱ探针的排泄药代动力学和长期毒理方面的有价值的信息仍然很少。特别是对无机NIR-Ⅱ荧光团体内毒性作用尚未观察到多数的研究报道,这极大地限制了无机纳米材料的应用,因此,阐明毒性和排泄药代动力学,然后设计和开发高度生物相容性、安全性和生物可降解的NIR-Ⅱ造影剂将是重要的研究领域。
(3)获得更高的量子效率。高荧光量子效率可以大大提高TBR和体内成像的分辨率,避免动态生物信息的丢失,减少纳米探针在体内的剂量。目前,大多数已开发的NIR-Ⅱ荧光探针的量子产率都在5%以下,特别是常用的SWCNs,还有很大的改进空间。因此,开发更高量子产率的探针仍是未来研究的关键。

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