癌症是影响我国居民健康的主要慢性病之一,列城市死因的第一位,农村死因的第二位。本文对我国近几十年来癌症的流行状况、发病负担进行了概述。结果显示由于我国老龄人口的增加,消化道癌症发病负担依然严重,而与环境和生活方式密切相关的癌症如肺癌、乳腺癌等近年来显著增加。预计在未来几十年内,我国癌症发病率和死亡率将整体继续呈上升趋势。沉重的癌症负担需要采用综合化的防治策略来解决。本文阐述了我国的癌症防治政策、体系建设和癌症数据监测情况,介绍了近几十年来在我国癌症高发现场开展病因学预防及早诊早治工作的历史经验,概述了全国范围内癌症防控现状,为今后癌症防治工作提供参考。

本文将对癌症化学预防的发展历史、研究现状及其未来前景作一简要评述,主要包括以下内容:癌症化学预防的科学基础,正在使用的癌症化学预防药物,对新合成药物的需求,以及面临的挑战等。本文尤其强调了联合用药在有效的癌症预防中的重要性。

据估计,2008 年全世界有138 万新诊断的乳腺癌,占女性所有癌症的23%,是世界范围内女性中最常见的癌症。尽管早期诊断和治疗技术的进步已经降低了乳腺癌的发病率和死亡率,但乳腺癌仍然是女性中死亡率最高的癌症。因此,探索预防乳腺癌的途径和开发风险评估模型以确定最可能从预防性干预中受益的女性具有重要意义。大规模临床试验是评估乳腺癌预防药物功效的金标准,同时也是这些药物获得正式批准的基础。因此,本文重点讨论了已经进入三期临床试验或已获正式批准用于降低乳腺癌风险的药物,尤其是针对雌激素受体阳性乳腺癌的预防药物如选择性雌激素受体调控剂和芳香酶抑制剂等;此外也对乳腺癌风险评估模型进行了简单评述。

一直以来,实验室研究、流行病学调查和最近的随机对照临床试验都表明阿司匹林可以降低结直肠癌的风险。出于对潜在的副作用如胃肠道出血的考虑,此前美国预防医学工作组的专家曾经建议对于处于平均风险的普通人群不要常规使用阿司匹林来预防结直肠癌。然而,最近的高质量证据表明,阿司匹林不仅可以预防结直肠癌,对其它癌症也有预防作用。因此,值得重新考虑阿司匹林是否可常规用于癌症预防这个问题。本文总结了这些支持阿司匹林化学预防功效的有力证据,认为阿司匹林广泛的抗癌效应加上它在预防心血管疾病中的作用可能推动阿司匹林在众多患者中的长期应用。

原发性肝癌一直是中国启东癌症死亡的首要原因,这一地区的110 万居民中大约每年有800人死于原发性肝癌。流行病学研究已经强调了乙肝病毒感染和肝致癌物黄曲霉素的饮食暴露在启东和其他流行地区作为关键相互作用的风险决定因素的重要性。由于生物标志物的发展,使得在病例对照研究和其他群体研究中可以检测这些风险因素的流行程度。20 世纪80 年代曾经在启东进行了乙肝病毒疫苗接种试点,但直到本世纪初才在新生儿上普遍接种。尽管目前疫苗接种对癌症死亡率的影响微乎其微,但该项目旨在减缓这一地区未来几代人肝脏疾病包括肝癌的发展。减少对黄曲霉毒素暴露的策略也是必需的,尤其是对于那些已经感染乙肝病毒的人群。我们已经进行了一系列原理验证性的临床试验,包括使用药物、膳食补充剂和食物来改变不可避免的暴露后黄曲霉素的代谢及排出。使用黄曲霉素生物标志物作为中间指标,奥替普拉、叶绿素和西兰花豆芽饮料已被证明有效,突出了低成本化学预防途径在预防环境致癌中的作用。值得注意的是,最近对存档的血清样本的回顾性分析表明,启东的黄曲霉素暴露在过去的25 年里下降了40 倍,这可能是由从玉米到大米的主食变化带来的。因此,一级预防,伴随着20世纪80 年代经济和农业政策改变的作用,带来了出乎意料的在短时间内消除这个地区肝癌地方性流行的希望。

膳食和营养是包括癌症在内的许多慢性病的重要可改变、可预防危险因素。最新科学估算指出,世界癌症负担约1/5 到1/3 与饮食、营养和身体活动有关,从而有可能加以预防或推迟其发生。营养干预是癌症预防和控制的重要策略。自20 世纪80 年代以来,已开展过大量营养干预研究。一些研究表明,营养补充对降低癌症危险是有效的。然而,可能由于人群营养状况并不缺乏或者干预太迟等原因,也有许多研究未能证实这种效果。未来癌症的膳食和营养干预研究,必须根据不同人群的癌症构成模式和营养状况,同时遵循“绿色” 化学预防方向,通过补充多种营养素或全食物来继续加以探讨。这应成为我国癌症研究的一个重要领域。

在过去的二十多年中,Gary D. Stoner 实验室一直在评估利用黑树莓进行基于食物的癌症预防途径。黑树莓含有多种具有潜在化学预防作用的化合物,包括维生素A、C、E,硒,钙,以及大量或复杂或简单的多酚类物质,包括花青素,鞣花,槲皮素,阿魏酸和香豆酸,各种类胡萝卜素,β-谷甾醇等激素。因为黑树莓含有大约90% 的水分,对其冷冻干燥可使其中假定的化学预防成分浓缩约十倍。临床前研究表明,黑树莓冻干粉末可以抑制动物的口腔,食道,结肠和乳腺中肿瘤发生发展。在人体实验中,黑树莓冻干粉末对口腔,食道和结肠的癌前病变具有预防作用,且其剂量水平仅引起少量或不引起毒性。黑树莓预防癌症的机理可能包括抑制细胞增殖、炎症和血管生成,并且促进细胞调亡、黏附和分化。分子生物学研究表明,黑树莓保护性地调控了多个和上述细胞功能相关的基因表达。对黑树莓不同组分的生物活性分析显示其化学预防作用主要来自其中的多酚类物质和纤维素。这些结果提示,很多具有黑树莓相似组成的食物可能也有类似的保护作用。

来源于食物、饮料和药用植物中的成分曾被广泛作为癌症预防药物来研究。本文以维生素E(必需营养素)和茶多酚(非必需营养植物成分)为例,来阐述这个研究领域的机会、问题和体验。一方面,“维生素E 预防癌症” 的假设来源于流行病学观察结果;然而,使用α-生育酚(最广为人知的一种维生素E)进行的大规模人群干预试验却产生了令人失望的结果,这可能是由于我们对不同形式的生育酚生物效应缺乏足够了解。另一方面,“绿茶预防癌症” 的假设有强有力的实验室研究证据支持,但人群研究的证据有限。即便有这些不一致的结果,植物化学成分用于癌症预防的研究领域还是取得了重要进展和宝贵经验。在未来的研究中,实验室研究和人群实验需要更加紧密地结合起来,以推动癌症化学预防研究的发展。

癌症发生是一个多阶段的过程,涉及到调控着各种细胞功能的数以百计的基因和基因产物。当今的主流观点认为,可以利用靶向特定或多个癌基因、信号蛋白或转录因子的小分子抑制剂来预防癌症发生。多种食物成分被认为有望成为这样的抑制剂,其中很多似乎都作用于多种肿瘤相关的细胞信号通路,具有强抗癌活性、低毒性和有限的毒副作用。因此,联合用药或者多靶点药物的策略日益被认可。强有力的现代技术对于加速发现药物尤其是可抑制多条细胞信号通路的化合物是必需的。例如,结合超级计算机技术如虚拟筛选、蛋白结构测定和实验室验证分析来鉴定特定抗癌化合物的多种蛋白靶标。本文重点讨论了PI3-K/PTEN/Akt/mTOR 和Ras-Raf-MEK-MAPK 这两条在癌症发生中有重要作用的信号通路,描述了计算机技术在鉴定这些通路的小分子抑制剂中的应用。最后,本文介绍了几个运用上述组合策略所鉴定验证的可用于化学预防的小分子及其蛋白质靶标。

下一代测序(next generation sequencing,NGS)已经被广泛用于鉴定导致肺癌最重要的驱动基因。与Sanger 测序等传统测序策略相比,NGS 具有若干突出优势,包括能测定全基因组、全外显子组或转录组中几乎所有基因的序列,能同时检测如碱基替换(突变)、插入、缺失、拷贝数变种、结构变种、基因融合等等。近几年来,科学家们成功地对肺腺癌、鳞癌和小细胞癌等三种肺癌进行了若干综合性的NGS 研究,一方面验证了此前已发现的肺癌驱动基因的重要性,另一方面揭示了一些此前在肺癌中未被深入研究的重要驱动基因。在所研究的大多数肺癌样本中存在这些基因的功能性体细胞基因变异,导致了对肺癌发展具有直接影响的关键信号通路的异常。可以预期,不断被发现了解的新肺癌驱动基因将为发现肺癌预防和治疗最佳靶标提供前所未有的机遇。

癌症是世界范围内的首要致死原因之一。现代诊断和治疗技术的革新改善了癌症患者的治疗和护理,但晚期癌症的治疗仍然是一个巨大的挑战。因此,亟需新的创造性的策略来防治癌症。几个世纪以来,草药曾被用于防治癌症等疾病。科研资助机构,例如美国的国家癌症研究所(NCI),在近期加强了对利用天然植物成分和非毒性药物如非甾体抗炎药(NSAIDs)预防或减缓癌症发生研究的支持。本文综述了利用来源于蔬果、绿茶和中药的生物活性成分来预防癌症方面的研究,尤其是重点讨论了在Nrf2、表观基因组学和癌症干细胞等方面的影响。

转录因子E2 相关因子2(Nrf2)通过与抗氧化反应元件(ARE)结合正向调控Ⅱ相解毒酶基因、抗氧化酶基因及药物转运泵基因等靶基因的表达。在正常条件下Nrf2 与 Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白(KEAP1) 在细胞质中结合导致其被蛋白酶体降解;当细胞受亲电试剂或活性氧进攻时,Nrf2 蛋白水平增加并移位于细胞核,激活多种细胞保护基因的转录。近年来Nrf2 通路在癌细胞中的作用越来越受关注,本文概括了Nrf2/ARE 信号通路的调控机制,讨论了Nrf2 在肿瘤化学预防和癌症发生双方面的作用,归纳了影响Nrf2 通路小分子化合物的筛选方法和Nrf2 抑制剂的研究进展。

由于其低毒和易得的特点,天然产物被认为具有成为化学预防药物的巨大潜力。然而,口服生物利用度差的问题限制了许多天然产物在体内发挥其生物效应。本文综述了影响几类重要的化学预防天然产物生物利用度的因素,这些天然产物包括白藜芦醇、姜黄素、黄连素、染料木素、槲皮素、葱蒜属化合物、人参皂甙化合物K 等。最新研究数据表明,尽管化学和微生物稳定性也在其中发挥作用,细胞膜透过率、溶解性和代谢是限制天然产物口服生物利用度的主要因素。今后相关研究的一个重要方向是进一步优化天然产物的口服生物利用度,并实现其体内的化学预防和治疗效果。

自20 世纪80 年代初幽门螺旋杆菌被发现以来,越来越多的证据表明,感染幽门螺旋杆菌可能导致胃溃疡,胃黏膜的慢性炎症,并增加患胃癌的风险。高达40%—60% 的胃癌发生可以归因为幽门螺旋杆菌感染,因此抗幽门螺杆菌感染是胃癌一级预防的关键策略,特别是在高风险人群中。本文综述了幽门螺旋杆菌感染的流行病学、生物学、治疗方法以及根除幽门螺旋杆菌的胃癌预防途径。

中国人群肿瘤死亡的29.7% 由慢性感染引起,其中肝炎病毒(HBV)、幽门螺杆菌(HP)和人乳头瘤病毒(HPV)是最常见的感染致癌因子。目前已研发成功HBV 预防性疫苗、HP 预防性疫苗和HPV 预防性疫苗,可有效预防上述感染因子引起的肝癌、胃癌和宫颈癌。2012 年5 月颁布的《中国慢性病防治工作规划(2012—2015 年)》明确指出:我国在开发癌症高发地区重点癌症筛查适宜技术的同时,应结合国家免疫规划政策,加强对癌症高风险人群乙型肝炎、人乳头瘤病毒等疫苗的预防接种。因此,本文简要介绍上述三种癌症疫苗的最新研究进展,以期借鉴HBV 疫苗在中国的推广历程和免疫成果,进一步推进和完善我国HBV 疫苗的接种,加速HPV 疫苗和HP 疫苗的引入推广,让肿瘤一级预防的科研成果尽早惠及于民。

长期以来,肿瘤和免疫学治疗癌症的目标是激活免疫系统。在经历了几十年的失望之后,最近在临床试验中找到了循证医学方面的证据,癌症治疗的高潮终于到来。最值得一提的是抗 CTLA4 抗体(即ipilimumab),可成功地大幅度增加那些常规治疗失败的转移性黑色素瘤患者的生存时间。本文回顾了免疫耐受、免疫功能和免疫抑制在调节抗肿瘤免疫应答中的作用,介绍了新近出现的靶向治疗的研究,并指出免疫疗法为在癌症患者体内获得持久免疫反应开启了一条新途径。

增生平(ZSP,又称anti-tumor B,ATB)是一种由山豆根、拳参、北败酱、夏枯草、白鲜皮、黄药子等组成的中药复方。以前的研究显示增生平对人食管癌(主要是鳞状细胞癌)有显著的化学预防效用。我们系统地研究评价了增生平对4-硝基喹啉-1-氧化物诱导的A/J 小鼠口腔癌发生发展的影响,发现增生平减少了约60% 的口腔癌。对7,12-二甲苯并(a)蒽诱导的仓鼠口腔癌也观察到了类似的结果。进而在口腔白斑患者中开展了一个随机临床实验,结果发现增生平(每日三次,每次4 片,持续8—12 个月)在68% 的患者中减少了口腔病变的大小,而在安慰剂组只有17%(P<0.01)。这些结果显示增生平可能是一种强效的人口腔癌化学预防试剂。

在人类肠道中寄生着数以万亿计的微生物,它们的功能类似于一个多细胞器官。无论其巨大的数目和复杂性如何,这个微生物群通常以特定类型聚集出现。肠道菌群参与调节宿主的能量分解、多个代谢通路、信号转导、免疫系统平衡等,在宿主的生理活动中起着关键作用。微生物群与宿主共生,依附其上,适应寄宿环境并互相影响。肠道菌群组成的改变与多种复杂疾病例如炎性肠病、代谢性疾病和癌症相关。因此,针对微生物群的早期诊断和干预,特别是在癌症化学预防中,或许将在近期成为可能。