1 引言
机械化学是指由机械能引起的化学反应。机械化学起源于石器时代钻木取火，直到19世纪才受到化学家关注[1]。因无需溶剂、节约能量、高产量与较低反应温度等诸多优点，机械化学在2021年被IUPAC定为10项改变世界的技术之一[2]。机械化学可通过研磨、剪切、摩擦、压缩、拉伸等方式实现[3]。球磨的反应方式增强了以上的复杂机械力，得以高效地制备化学品。因此，球磨是机械化学重要的反应方式之一[3⇓⇓⇓~7]。在球磨过程中，机械力使化学分子以高能量的形式碰撞，引起粒子混合与表面激活而发生化学键的断裂与生成[8]。球磨反应因其独特的反应方式而具有诸多特点：（1）因无溶剂，反应物的选择不受溶解性的限制[9]。（2）由于反应物不需要溶解，因此无需为了某些反应物充分反应而过量加入另一些反应物，从而相对准确地实现化学计量学[10]。（3）球磨反应可以合成一些在传统化学合成法中无法合成或产率很低的化合物[11]。（4）球磨可以简化反应条件，例如缩合聚合在溶液反应中需要高温反应，而在球磨中常温即可迅速引发反应[12]。重要的是，球磨反应不需要或需要极少量的溶剂，即可实现无溶剂化学反应，在节约成本和绿色环保方面具有巨大潜力[13⇓~15]。例如在制药行业，85%的化学制药源于溶剂反应，许多药品的化学制备用到点击化学[16]。球磨反应的引入将大大降低溶剂的使用，进而降低生产成本，避免有毒溶剂的使用，具有重大的经济效益和社会价值。
点击化学由Sharpless等在2001年提出，是条件温和、适用广泛、高产率、副产品好提纯的化学反应[17]。点击化学作用于碳和异原子之间的化学键，以模仿自然界的方式进行有机合成[18]。点击化学包括了CuAAc、Diels-Alder、胺-硫醇反应等。不仅反应本身简单高效，点击化学也以广泛应用的生物、材料与药物领域而获得2022年诺贝尔化学奖[19],[20]。点击化学最初被设计用于环保的反应溶剂，然而由于有机反应物溶解性的限制，常需要在极性有毒的有机溶剂中进行，例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甘油等。这些溶剂的使用增加了生产成本，也违反了绿色化学的原则。为避免这些问题，点击化学被与球磨反应结合。球磨-点击化学反应无需或仅需少量溶剂，可降低溶剂点击化学的生产成本，且实现绿色化学。无溶剂的球磨-点击化学满足绿色化学的12原则。此外，球磨-点击化学因无溶剂、缩短反应时间、与准确实现化学计量学而在溶剂点击化学的基础上更加优化。在原理上，点击化学中碳与异原子间的共价键键能相对较低，易于通过球磨反应实现。本文对球磨-点击化学反应进行综述，为球磨-点击化学的应用提供参考。
1.1 球磨机的类型
自石器时代以来，研钵和研杵就是实现机械化学的良好手段。至今，研钵和研杵在实验室中仍然用来实现小剂量化学反应。考虑到较长研磨时间和较大研磨量会消耗较大的劳动力，球磨机应运而生。球磨机包容了较长反应时间，较大反应剂量，且不涉及人为操作，因此增强了反应的可重复性。
震动球磨机通常水平装备2~6个球磨罐，以水平、垂直和椭圆形的形式运动[21]。其中的机械力主要是脉冲式的冲击力[22]。德国Retsch公司在1923年发明震动球磨机，至今Retsch仍然是震动球磨机使用最多的品牌之一。震动球磨机的容器通常容许克级反应量，因此适用于实验室。在近十年的报道中，震动球磨机多用于机械合金化等无机反应，与有机合成。通过增加配件和改造，可以实现多种可控的反应。例如，增加内部冷却系统可实现低温。同时，使用电阻圈可以加热不锈钢球磨罐，以此方式可实现温度可控的反应，用于制备微孔高分子[23]和金属有机框架材料[23]。在温度控制的同时，通过气体压力的增加，可以生产多孔高分子[23,24]。此外，以透明的石英球磨罐取代不锈钢球磨罐，可以在机械化学反应的同时实现光化学反应[1,25⇓~27]或光波表征，例如拉曼光谱[28⇓~30]、原位X射线衍射[25,31⇓~33]和原位固态核磁共振波谱[34]。
行星球磨机起源于滚筒球磨。滚筒球磨在工业上从19世纪70年代开始应用于水泥熟料和金属研磨，其中的石块充当研磨球的作用。滚筒球磨机的滚筒，即球磨罐，水平安装在中轴上，通过滚筒的旋转，使重力作用在球上，向下撞击而产生力。因此滚筒球磨机的力取决于球下落的高度。为了突破球下落高度的限制，1961年德国Fritsch公司将四个球磨罐垂直放置在一个反向旋转的旋转盘上[3]。旋转盘又叫做“太阳盘”，球磨罐中的球相对于“太阳盘”的运动近似行星运动，因此命名为行星球磨机。行星运动产生的离心力比重力产生更大的加速度，因此产生更大的力，以剪切力为主。行星球磨机可容纳十克至百克的反应量，是多数机械化学实验室的主力，尤其常用于有机物的合成。除不锈钢球磨罐，氧化锆球磨罐也常用于行星球磨机，用于减少金属对反应的影响或有机物对罐的腐蚀。
表1 震动球磨机、行星球磨机和搅拌球磨机适用情况Table 1 Introduction of mixer ball mill, planetary ball mill, and stir ball mill |
| Mixer ball mill | Planetary ball mill | Stir Ball mill | |
|---|---|---|---|
| Mechanical force | Impact force | Shear force | - |
| Common Brand | Retsch | Fritsch | Outotec HIGMill |
| Invented time | 1923 | 1961 | 1922 |
| Scale | grams | 10~100 grams | More than a ton |
| Application | Inorganic chemistry, organic chemistry | Organic Chemistry | Physical grinding |
1.2 辅助研磨
2 球磨实现的点击化学反应
2.1 球磨-CuAAc反应
Stolle等[55]在2011年发表了行星球磨机内进行的无配体和无溶剂的CuAAc反应。因短碳链叠氮化物有撞击引起爆炸的风险，他们选择安全的长碳链叠氮化物进行反应。如图式1 ，苯乙炔a和叠氮癸烷b反应生成1-癸基-4-苯基-1H-1,2,3-三唑。反应在Fritsch P6行星球磨机中进行。45 mL的二氧化锆球磨罐中配备了6个15 mm的二氧化锆研磨球。在醋酸铜的催化下，二氧化硅被添加作为辅助研磨，在800转下球磨10 min。产物的转化率通过核磁和气相色谱都测得较高。在添加抗坏血酸钠的条件下，反应仅需5 min就可完成。在无抗坏血酸钠的情况下，反应需要10 min。这是由于抗坏血酸钠对于不活跃的反应物具有促进的作用。多种炔基化合物都被尝试：包括双炔化合物和非端炔化合物，双叠氮化合物也被尝试，且均达到较高转化率（98%之上），证明此反应具有普遍适用性。其中，双乙炔化合物和双叠氮化合物的反应可被用于缩合聚合反应，进而合成高分子，且高能球磨过程对聚合物链的完整性没有显著影响。此外，缺电子的化合物丁炔二酸二甲酯也适用于环加成反应，但其产率为89%，略低于其他反应物。
Cravotto等[56]发表了以铜粉为催化剂，在行星球磨机中进行的CuAAc反应。二价铜盐作为催化剂的时候，在抗坏血酸钠的作用下消去而产生一价铜离子催化剂。相似的是，零价铜粉也可用作一价铜的原料在球磨条件下进行CuAAc反应。苯乙炔和辛烷叠氮被选做模型反应物，首先在溶液反应中试验。在叔丁醇和水1:1的溶剂中，反应物混合在70 ℃中反应20 h，反应物全部转化。接下来在球磨中进行反应如图式2 。在Retsch行星球磨机PM100的50 mL不锈钢罐中，反应物与同等摩尔量的铜粉和二氧化硅进行650转的球磨。对于不同的研磨球，产率在67%~99%。此反应可生产高达10 g产品，反应高效，仅在5 min内完成。此外，在反应中加入不同量的二氧化硅研磨辅助介质，甚至不加入都不影响反应结果。本实验可拓展到多种卤代苄基叠氮、硝基取代的苄基叠氮；羟基炔烃、双炔，且产率均达到了95%以上。此反应的优势在于提纯过程中仅需要简单的铜粉过滤，即可获得三唑衍生物。值得注意的是，此反应可应用于环糊精，通过固体支撑的铜催化剂或使用金属，以避免耗时的竞争性螯合剂纯化方法，并可以取得更高的产率。如今，CuAAc已广泛用于环糊精的功能化，环糊精功能化的低收率和低区域选择性的问题有望以球磨方式进行的CuAAc解决。
Užarević等[57]用三种价态的铜催化剂对CuAAc在球磨条件下的反应做了系统性的研究。首先，6-苯基喹啉衍生物a在碳酸钾的作用下，与溴丙炔反应生成了具有三键的邻取代喹啉衍生物b，为CuAAc做准备，如图式3 。接下来，此邻取代的喹啉衍生物b与1-叠氮基-4-卤苯进行CuAAc反应，并合成含有喹啉和1,2,3-三唑的N-杂环化合物。球磨发生在IST500z震动球磨机中。在聚四氟乙烯的球磨罐中，不锈钢研磨球或黄铜研磨球在30 Hz的频率下进行球磨。一价和二价的铜催化剂分别进行了相应的溶剂反应与球磨反应。如表2 ，在相同的催化剂（醋酸铜或碘化铜）和相同的反应时间（3.5 h）的条件下，室温球磨反应的产率通常远高于60 ℃下的溶剂反应。他们也对卤素取代的叠氮反应物进行了探讨。对于不同的1-叠氮基-4-卤苯，溶剂反应和球磨反应均呈现出I>Br>Cl的产率趋势。对于氯取代、溴取代，和无取代的苄基叠氮，相同催化剂和反应时间条件下，球磨的产率均远高于溶液反应。对于碘取代的1-叠氮基-4-碘苯，在使用碘化铜催化时，球磨的产率更高：92%相比于溶剂反应产率52%。在92%产率的球磨中，核磁结果表示反应物已经完全转化并消耗。在一个例子中，用碘化铜催化1-叠氮基-4-氯苯时，球磨的产率高达85%，相比于溶液反应5%的产率，提升了17倍。此外，也讨论了不同的催化剂Cu2+、Cu+和Cu，在球磨中的催化效率的差异，将在本综述第三章中展开催化剂对球磨反应的影响。
表2 球磨-CuAAc反应与溶液-CuAAc产率对比Table 2 Yields from Ball-milled CuAAc versus CuAAc in solution reaction |
| Product | Catalyst | Yields from solution reaction[%]a | Yields from ball mill[%]b |
|---|---|---|---|
 | Cu(OAc)2 | 21 | 57 |
| CuI | 5 | 85 | |
 | Cu(OAc)2 | 45 | 60 |
| CuI | 40 | 87 | |
 | Cu(OAc)2 | 89 | 77 |
| CuI | 52 | 92 | |
 | Cu(OAc)2 | 10 | 72 |
| CuI | 5 | 79 |
aSolution reaction condition：3.5 h，60℃. Methanol solvent was used for Cu(OAc)2；CuI, N,N-Diisopropylethylamine was used as the additive, CH2Cl2 was used as the solvent; bBall mill reaction condition：3.5 h，room temperature，two 7 mm stainless steel balls, PTFE milling jar, 30 Hz. Cu(OAc)2 was used without additives or solvents; CuI was used with N,N-Diisopropylethylamine and acetic acid |
Mack等[58]将CuAAc球磨反应在装有铜球的铜球磨罐中进行，实现了不添加额外催化剂的反应方式。在Spex certiprep 8000M震动球磨机中，定制了2.0×0.5 in的旋盖铜罐，配备了0.25 in的铜球。反应物苯乙炔a和苄基叠氮b在铜罐里，用铜球球磨了15 min，不添加其他添加剂，即可获得99%的产率，如图式4 。此外，此条件也适用于苯乙烯a，溴化苄d，和叠氮化钠之间的一锅法球磨CuAAc反应。反应时间为16 h，其他条件与上述反应条件相同，在铜罐中进行。产率达到95%。叠氮化钠作为实验室常见危险品，遇金属或震动等条件会发生爆炸。然而在此反应中，却没有观察到球磨叠氮化钠而引起的爆炸或放热现象。由于反应发生在密闭的金属容器，而非传统的玻璃仪器中，他们认为叠氮化物的反应在机械化学条件下比在玻璃容器中的传统溶剂反应更加安全。此种涉及叠氮化钠的一锅法球磨-CuAAc也被接下来的文章证实。
Ranu等[59]研究了由卤化物a或芳基硼酸d，与炔基化合物b，和叠氮化钠组成的三组分一锅法球磨CuAAc反应。催化剂为五水硫酸铜水溶液和碱性三氧化二铝在室温搅拌并蒸发水获得的Cu/Al2O3催化剂。在Retsch行星球磨机PM100的25 mL不锈钢球磨罐中，放置6个10 mm的研磨球，在600 r/min的速度下进行1 h的球磨。其中每球磨10 min，暂停休息30 s。在此条件下，一锅法的CuAAc得以实现，如图式5 。此反应应用于端炔基化合物，包括了邻、间、对取代的卤素、硝基等基团取代的苯乙炔，以及脂肪烃类端炔基化合物，多种取代的卤化物或硼酸化物；与叠氮化钠共同实现一锅法制备相应的1,4-二取代-1,2,3-三唑化合物。其中，溴化苯、苯乙炔与叠氮化钠反应所生成的产物产率最高为96%。苯基乙炔苯环上的吸电子基团和给电子基团的取代对反应结果没有明显的影响。所有邻、间、对取代的苯基乙炔反应都是均匀的。反应结束后，催化剂可回收用于后续反应。催化剂可重复使用8次以上。
三唑作为相对安全的医药品，它的合成常面临着非理想副产品的困扰。为了提高药物合成的产率，减少副产品，Sahu等[60]通过球磨-CuAAc合成了一系列具有奎宁-三唑分子骨架的杂化抗原生动物化合物。为了准备CuAAc中的叠氮化物，奎宁a与二氯甲烷和甲磺酰氯反应，生成中间体b，再与叠氮钠在回流条件下反应生成叠氮-去羟基奎宁c，如图式6 。接下来的CuAAc反应发生在Retsch的行星球磨机PM100上。在硫酸铜和抗坏血酸钠的催化下，叠氮反应物和三键反应物在容纳10个10 mm不锈钢研磨球的50 mL不锈钢球磨罐中，以300转的速度进行球磨，8 h后获得了三唑基化合物。拓展了18种三键底物，产率为45%~91%。此处列举了三种，如d、e、f。所合成的奎宁-三唑支架创建了具有多个作用靶点的杂交抗原虫剂，部分化合物均表现出显著的抗疟活性。通过啮齿类动物模型的急性和亚急性毒性研究，进一步确定了最有效化合物的中位致死剂量、未观察到的不良反应水平和人体等效剂量。因此，通过点击化学合成的一系列奎宁-三唑分子杂化体，对合成策略的系统执行和对生物学推论的仔细评估，能够生产出抗原生动物化合物。对困扰发展中国家的两种最主要的寄生虫威胁——疟疾和利什曼病的治疗，起到了关键性的作用。三唑因含有异原子氮、氧，因此可作为反应中心，吸附于低碳钢金属表面，以阻碍活性位点受到腐蚀。
Velkannan等[61]结合Aldo反应和球磨反应条件下的CuAAc，合成了金属缓蚀剂。如图式7 所示，氮-炔丙基靛红a、苯乙酮b、和苄基叠氮c在氧化铜纳米粒子和三乙烯二胺的催化下，以400 r/min的铣削速度球磨30 min，得到收率80%的产物d。所使用的球磨机为Fritsch的P6行星球磨机，在45 mL的二氧化锆球磨罐中，配备了6个15 mm的二氧化锆研磨球。此外，将氧化铜的摩尔量从2.5%增加到5%可以使4a的产率增加到92%。反应拓展到取代苄基叠氮和苯乙酮或丙酮、取代氮-炔丙基靛红等多种底物上，合成了3-羟基-3-取代的羟吲哚-三唑。除了有吸电子的硝基取代反应的叠氮化物外，其他反应的收率均为87% ~ 92%。十种三唑化合物均在25 ℃，1 M盐酸溶液中，对低碳钢表现出缓蚀剂作用，其中化合物e、f、和h的缓蚀效率较高，分别为75.2%、74.6%和79.5%。他们认为三者缓释效率的提高分别由于：e具有额外的羟基；f在第三位的吲哚部分的具有较少的阻碍基团；h的吲哚环中的甲基取代，通过形成致密膜在低碳钢表面产生强吸附，从而免受酸性腐蚀。此外，由于三唑的生物特性，所有三唑化合物均测得抗黑曲霉活性。一些表现出抗白色念珠菌或抗对大肠杆菌活性。
Hernáiz等[62]报道了无溶剂球磨-CuAAc用于合成葡萄糖醛酸糖树状分子，用于治疗登革热病毒。反应的最优条件为在叠氮反应物b相比于三键a化合物的摩尔量为7倍情况下，被五水硫酸铜和抗坏血酸钠的催化，添加硅胶为研磨介质，在400转下球磨11 h。在球磨机型号为Retsch的行星球磨机PM100中，200个3 mm研磨球或30个5 mm小球同样达到此最优反应条件，得到的理想产物c的转化率超过99%，如图式8 。实验发现在该球磨条件下，球磨速率在500~600转时，反应物会发生降解。针对于葡萄糖醛酸糖树状分子，还采用了微波的机械合成CuAAc的方式，所使用的二甲基乙酰胺溶剂可以实现全回收和再利用。
2.2 球磨-Diels-Alder反应
Zhang等[67]将无溶剂球磨与Diels-Alder点击反应结合，且无需任何添加剂进行反应。环戊二烯与顺丁烯二酸酐在25 mL的球磨罐中，与一个7 mm直径的研磨球，在1800转（30 Hz）中球磨30 min，如图式9 。所使用的球磨机是Retsch震动球磨机MM400。该条件适用于顺丁烯二酸酐或其衍生物，包括b中X位置取代的氧、脂肪烃或芳香类含氮基团。当反应比例为环戊二烯具有多余4%摩尔比时，反应达到完全转化率。当a与b反应物的量为等比例时，会产生未反应的顺丁烯二酸酐或其衍生物残留。对于此Diels-Alder反应，球磨相比于溶液反应或手动研磨具有显著优势。溶液反应与手动研磨需要较长时间来确保反应完成，但是较长时间也会导致环戊二烯的二聚化，除了理想产物e，还会生成g。为了提高转化率，在溶液反应中，用提高反应温度替代增长反应时间，会导致生成副产物f。为了避免副反应的发生，球磨是最好的反应方式。
Li等[68]在室温球磨条件下，用三氯化铁催化氮-芳基醛亚胺c与苯乙烯之间的Diels-Alder反应，此方法可应用于合成四氢喹啉。四氢喹啉在药物化学中因具有多种生物活性而具有重要意义。首先用苯胺a和苯甲醛b进行1800 转（30 Hz），50 min的球磨，生成N-芳基醛亚胺c，为亚胺参与的Diels-Alder反应准备，如图式10 。然后加入苯乙烯和FeCl3，用FeCl3促进了苯乙烯与原位生成的N-芳基醛亚胺c的Diels-Alder环加成。通过800 转（30 Hz），90 min的球磨，获得了顺式-2,4-二苯基四氢喹啉d，收率达到了87%。两次球磨都在Retsch 震动球磨机MM400的25 mL不锈钢球磨罐中，用一个7 mm直径的不锈钢球进行球磨。一系列的苯胺和苯甲醛衍生物被应用于此反应，在苯环上带有供电子或吸电子基团的取代苯胺也有较高转化率，均大于70%。相比于有机溶剂中的传统反应，含有给电子取代基的苯胺在球磨中反应活性更高。此外，基于对所得反应混合物的高效液相色谱分析，球磨促进产生的四氢喹啉仅为顺式构型。高的非对异构选择性可能是由于反应物的局部浓度高，这可能导致二级反应速率的提高，从而更倾向于通过动力学控制选择性生成产物。然而，在有机溶剂如二氯甲烷和四氢呋喃中回流合成四氢喹啉时，检测到少量反式异构体，该反应是高度非对应选择性的。
Chiu等[69]将球磨Diels-Alder反应应用于冠状物的改性。首先，四氟硼酸二丙炔铵b与冠醚a在乙腈中，制备冠状物c，如图式11 。接下来冠状物c与1,2,4,5聚合-四嗪在室温下球磨9 h生成轮烷d。反应发生在Retsch的MM200震动球磨机中，两个5 mL的不锈钢球磨罐中分别放置两个7 mm直径的不锈钢研磨球，球磨频率为22.5 Hz。球磨过程中大环发生Diels-Alder反应，生成了吡嗪端基的轮烷d。这导致了迄今为止报道的最小轮烷的高产(81%)分离。轮烷是由连锁的大环和哑铃状成分组成的超分子，由于其组成部分的机械运动，是构建分子装置的重要材料。球磨合成的方式提供了高效、方便、环保的方法。
Zhang等[70]通过机械力化学球磨进行了原位Diels-Alder反应，剥离石墨，制备功能化石墨烯。石墨和马来酸酐（MA）、糠醇（FAL）、糠酸（FAC）分别反应，如图式12 。这里，多向行星球磨机被使用，在径向正常工作的基础上，对行星盘进行360°翻转，实现球体和研磨罐的多维度、多方位运动。球磨机的型号为QXQM-4L, 0.75 kW, TENCAN POWDER, Changsha, Hunan Province。在二氧化锆球磨罐中，加入氧化锆球共2750 g，其中直径1 mm、3 mm和5 mm研磨球的质量比为5:3:2。球磨机以560 转的速度旋转，同时以20转的速度翻转12 h。最终得到了功能化的石墨烯GMA、GFAL和GFAC。在原位功能化的同时，将石墨剥离成单层或双层石墨烯，且球磨过程不会造成石墨化学结构的变化。在反应过程中，石墨可以作为二烯体或亲二烯体，进行功能修饰。与顺丁烯二酸酐为二烯体功能化的石墨烯样品相比，以糠醇和糠酸为二烯体的功能化石墨烯样品的接枝率更高。石墨烯的[2⇓+4]在球磨过程中比[4+2]更占优势，即石墨烯在球磨中以亲二烯体的形式的反应更占优势。此外，与热处理反应相比，球磨法制备功能化石墨烯具有更高的效率和更大的应用前景。表面张力的测试表示，功能化石墨烯显著降低了石墨原有的高表面能特性，使表面张力降低，为石墨在合适的溶剂中分散和脱落提供了理论依据。当石墨表面有机功能化时，其导热系数和电导率下降，这是由于石墨的有序电子排列被破坏所致。尽管如此，它仍然具有优良的导电性能，这对于功能化石墨烯、高分子复合材料以及相关应用具有深远的意义。
Baek等[71]将石墨作为双烯，与马来酸酐或马来酰亚胺进行Diels Alder反应，进而制备石墨烯。球磨反应发生在Fritsch P6行星球磨机中，在不锈钢球磨罐中，添加500 g、直径5 mm的不锈钢，以500转的速度球磨48 h。石墨的碳碳键被打破，并产生活性碳物种，主要是碳自由基、碳阴离子和碳正离子，与亲二烯体、马来酸酐或马来酰亚胺偶联，如图式13 。随后，合成的产品与盐酸水溶液搅拌，以完全酸化剩余的活性物质，并去除金属杂质。得到石墨烯作为黑色粉末。可以发现，在特定的亲二烯体，例如马来酸酐(MA)或马来酰亚胺(MI)存在下，沿破碎边缘的活性碳物种会更有效地促进[4 + 2]环加成，即石墨烯为二烯体，残余物在随后接触空气水分后会终止，形成含氧基团。在酸介导的反应过程中，MA-GnPs边缘的酸酐部分可以水解成羧酸。发现球磨所制备的石墨烯具有边缘选择性功能化，因此石墨烯可在各种溶剂中分散。简言之，球磨Diels-Alder反应是一种通用的将石墨化学修饰成石墨烯纳米片的方法。
2.3 球磨-胺-异硫氰酸酯反应
Chen等[72]表示，无溶剂的球磨Diels Alder反应不足以让大量反应物充分接触，因此采用湿法球磨法，将石墨剥离成石墨烯。在实验过程中，将石墨和马来酰酐一起加入30 mL的N-甲基吡咯烷酮中，倒入装有不锈钢球的50 mL不锈钢容器中。容器密封，充/放氮气，将混合物以40 Hz的频率球磨24 h，如图式14 。在本文中，球磨机的型号与研磨球信息未明确给出。随后，将不锈钢容器放入80 ℃的烘箱中3 d。然后对产品进行处理，用1 M HCI去除铁杂质，酸化剩余活性物质，再用水冲洗至pH值接近7。得到的产物在超声仪中超声预分散1 h，然后2000 转离心20 min，收集到GMA分散体。有效的功能化使GMA具有良好的分散性。为了研究GMA在加热至200 ℃后在水中的分散情况，在水热合成反应器中直接加热GMA分散体。可以发现，反向Diels-Alder反应赋予了GMA在分散性和热稳定性上的可逆特性。因此，以GMA为原料，在无粘结剂和表面活性剂的混合溶剂（水-乙醇）中制备了GMA涂层。扫描电子显微镜图像显示G-MA涂层表面光滑、平整。GMA涂层在室温下的电导率为769 S·m-1，在200 ℃下热处理2 h后，在2000 S·m-1时电导率有较大的提高，表明通过反向Diels Alder反应恢复了共轭结构。这种机械化剥离石墨成功能化石墨烯的合成方法简便，有利于大规模制备，为石墨烯电子性能的可逆修饰提供了有力的策略，有望扩大其用途。
胺和异硫氰酸酯发生点击化学反应生成硫脲。硫脲在药物生理学具有广泛应用，包括抗菌[73,74]、抗疟疾[75,76]、抗病毒[77,78]和抗肿瘤[79,80]。硫脲在有机催化剂中也具有广泛应用，包括对映选择性的森田-贝里斯-希尔曼反应、迈克尔加成、羟醛反应、醛和酮的缩醛反应和傅里德-克拉夫茨反应[81⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓~90]。因此，简单高效制备硫脲的方法具有重要的研究意义。无溶剂胺和异硫氰酸酯发生点击化学反应生成硫脲的方法在2000年被Kaupp等[91]报道，提出了在1 d之内进行间歇性研磨来实现反应。接下来，Wang等[92]用连续性5~40 min研磨的方式进行了此反应。之后，Eckert-Maksić等[93]使用Retsch震动球磨仪MM400来实现球磨反应，提出用甲醇液体辅助研磨来促进空间和电子阻碍的氨基进行反应。在η=0.25 μL·mg-1时，明显提高反应转化率。他们继而综合对比手动研磨、球磨以及乙腈液体辅助研磨三种反应方式对胺和异硫氰酸酯的反应影响[94]。在此项系统性的研究中，合成了49个对称或非对称N,N'-二取代硫脲产物。首先用芳香环上的供电子和吸电子基团筛选了一系列胺和异硫氰酸酯。反应在1:1的化学计量中进行，与手动研磨（15~20 min）相比，自动化球磨在30 Hz下用1个12 mm不锈钢球通过点击式胺-异硫氰酸酯偶联反应，在10 min内可以定量得到所需的产物，证明球磨快速合成硫脲的高效率。球磨发生在Retsch 震动球磨仪MM200中。反应频率为30 Hz，在一个10×10×10 cm的不锈钢球磨罐中，放置一个12 mm直径的研磨球。此外，大多数情况下，在砂浆中对反应混合物进行简单的手动机械搅拌，只需研磨几分钟即可获得产品。然而，对胺中的亲核性较低的吸电子基团和异硫氰酸酯组分中亲电性较低的供电子基团的结合导致实现定量转化所需的研磨时间延长。在这种情况下，液体辅助研磨成功地缩短了反应时间，定量地提高了N,N'-二取代硫脲的产率。本研究中，多种反应情况都被讨论，包括多种取代的芳香类、脂肪类、异原环、伯胺、仲胺，如图式15 。
2.4 球磨-胺-硫醇反应
Anslyn等将四种具有吸电子基团的受体与三(2-氨基乙基)胺分别在球磨条件下在25 ℃反应60 min[95]。无需溶剂或催化剂，通过胺与硫醇之间的点击化学反应，缩合聚合生成高分子，如图式16 。反应活性与四种吸电子基团受体的吸电子能力相关。对于吸电子基团受体，第二个胺基的加成反应要比第一个胺基慢，这是由于已经加成了一个胺基后吸电子能力减弱。生成的高分子是热固性的交联高分子。热固性高分子材料的降解能力是实现绿色化学的重点之一。通过胺-硫醇之间点击化学生成的热固性材料可以通过加入乙二胺在温和条件下进行解点击反应。解点击反应生成的产物尽管不同于初始的反应物，此解点击反应实现了高分子的降解，从而使得四种高分子为可降解的热固性智能材料。
2.5 球磨-氧氮自由基偶联反应
氧氮自由基偶联反应是指氧氮自由基与其他自由基之间的偶联反应。因为反应方式的便捷迅速，一些文献将其归类为点击化学[96,97]。Kubota 等[98]将球磨与氧氮自由基偶联反应进行结合。将含有氧氮自由基的荧光物a与高分子进行球磨，在球磨的高能量撞击下，高分子进行降解并产生自由基，此自由基与含有氧氮自由基的荧光物a进行偶联反应，生成共价键连接的荧光高分子b、c、d或e，如图式17 。蓝色的荧光可以通过UV-vis、荧光光谱或在UV灯光下之间观察到。球磨条件为在Retsch的MM400震动球磨机5 mm的不锈钢球磨罐中，放置两个10 mm的不锈钢球。在30 Hz的条件下球磨30 min，无溶剂、催化剂等添加剂的情况下，即可发生氧氮自由基偶联反应。观察到球磨后的高分子相对分子质量降低，且PDI增高，证明了高分子中主链化学键发生了均裂。球磨的频率在15~30 Hz范围内，随着频率的增加，相对分子质量则越低，产物所包含的荧光物质a越多。这证明了越强的机械力可以产生越多的机械自由基。而尝试了超声的方式并不能实现此氧氮自由基偶联反应。他们还尝试了四种高分子：聚苯乙烯、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯和聚苯硫醚，都表现出良好的反应性能。
3 反应条件对球磨-点击化学的影响
3.1 催化剂的种类与量对球磨-点击化学的影响
Užarević等[57]在通过球磨生成1,2,3-三唑的目标N-杂环化合物，利用不同铜催化剂对CuAAc反应的产率进行了测试。如表3 ，二价铜：醋酸铜，一价铜：碘化铜和零价铜：黄铜都对反应进行了催化。实验证明，三个催化剂都能达到大于50%，较好的产率。其中，催化效果由强到弱排序为：碘化铜>黄铜>醋酸铜。其中，醋酸铜催化不需要额外的添加剂或助剂。碘化铜和黄铜的催化都需要额外的添加剂才能维持较好的转化率。在溶液反应中，碘化铜在N-乙基二异丙胺的作用下，使炔烃底物去质子化，更容易形成反应性Cu(I)的酰化物中间体，进而提高10%~20%的产率[99]。因此在球磨中，碘化铜的催化伴随着N-乙基二异丙胺，达到三种催化剂中最好的产率。对于零价金属铜，他们采用铜制的球磨罐，结果只达到20%内的产率，且产物带有铜颗粒。此实验结果不能达到用铜球磨罐获得的CuAAc反应高产率[56,58]。为了避免铜颗粒出现在产物里，含有铜锌的较强机械强度的黄铜球磨罐和黄铜研磨球被使用。虽然避免了产物里的铜颗粒，但是产率仍在25%以内。在添加了N-乙基二异丙胺和乙酸后，黄铜的催化使反应物完全转化为产物。而金属铜在溶液反应中对CuAAc的催化效果通常很弱[100]。对于不同的卤代叠氮反应物，1-叠氮基-4-卤苯，球磨和溶液反应表现出相同的产率趋势，即1-叠氮基-4-碘苯>1-叠氮基-4-溴苯>1-叠氮基-4-氯苯>苄基叠氮（无卤素取代）。
表3 醋酸铜、碘化铜、黄铜球的催化下，球磨CuAAc的反应产率Table 3 Ball-milled CuAAc yields catalyzed by Cu(OAc)2, CuI, or brass ball |
| Product | Catalyst | Yields[%] |
|---|---|---|
 | Cu(OAc)2a | 57 |
| CuIb | 85 | |
| Brass ballc | 77 | |
 | Cu(OAc)2a | 60 |
| CuIb | 87 | |
| Brass ballc | 80 | |
 | Cu(OAc)2a | 77 |
| CuIb | 92 | |
| Brass ballc | 87 | |
 | Cu(OAc)2a | 72 |
| CuIb | 79 | |
| Brass ballc | 76 |
aReaction condition：Cu(OAc)2, two 7 mm stainless steel balls, PTFE milling jar, 30 Hz, 3.5 h, room temperature; breaction condition: CuI, N,N-Diisopropylethylamine, acetic acid, two 7 mm stainless steel balls, PTFE milling jar, 30 Hz, 3.5 h，room temperature; creaction condition: N,N-Diisopropylethylamine, acetic acid, two 7 mm brass balls, PTFE milling jar, 30 Hz, 3.5 h, room temperature |
Ranu等[59]研究了在(Cu/Al2O3)催化剂下，由苄基卤化物或芳基硼酸、叠氮化钠和末端炔组成的三组分一锅法CuAAc。在不定量的催化剂负载下，对溴化苄、叠氮化钠和苯乙炔在氧化铝负载的铜表面进行了一系列具有代表性的反应，如表4 。研究发现，在时间相同的情况下，不使用催化剂，未得到任何产物。在室温下，使用磁性搅拌器进行常规搅拌24 h，反应也未发生。而加入催化剂可以提高产率，且增加催化剂的量使产率有更大的提高，如表4 。在催化剂的摩尔量为10%时，产率达到96%。
表4 一锅法球磨CuAAc在不定量的催化剂下的产率Table 4 One pot ball-milled CuAAc yields under varied catalyst dose |
 | ||
|---|---|---|
| Number | Catalyst amount (mol%) | Yields(%) |
| 1 | 0 | 0 |
| 2 | 2 | 51 |
| 3 | 5 | 72 |
| 4 | 10 | 96 |
Li等[68]研究了球磨Diels-Alder反应中Lewis酸和Bronsted酸催化剂对产率的影响。顺-6-甲基-2- (3-硝基苯)-4-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉被选作模型反应，筛选最佳催化剂，如表5 。多种Lewis酸和Bronsted酸被尝试，这两种酸在传统的溶液合成四氢喹啉中已经得到了广泛的研究。结果如表所示，表明强Lewis酸如ZnCl2、AlCl3、FeCl3和BF3·OEt2在很大程度上促进了Diels-Alder反应，而Bronsted酸和其他相对弱的Lewis酸作用效率太低或根本不起作用。FeCl3的效率最高。它容易获得、价格低廉，具有可持续性、无毒性和环境友好性。
表5 球磨Diels-Alder反应中Lewis酸和Bronsted酸催化剂对产率的影响Table 5 Ball-milled Diels-Alder reaction yields catalyzed by Lewis acids or Bronsted acids |
 | ||
|---|---|---|
| Number | Catalyst | Yields(%) |
| 1 | ZnCl2 | 76 |
| 2 | AlCl3 | 85 |
| 3 | CuCl2 | 15 |
| 4 | FeCl3 | 86 |
| 5 | Cu(OAc)2 | 10 |
| 6 | Co(OAc)2 | Not detected |
| 7 | Mn(OAc)2 | Trace |
| 8 | Pd(OAc)2 | Trace |
| 9 | BF3·OEt2 | 81 |
| 10 | Cu(OTf)2 | 56 |
| 11 | TFA | 48 |
| 12 | p-TsOH | 12 |
| 13 | KHSO4 | Trace |
| 14 | KH2PO4 | Not detected |
3.2 研磨球的大小与数量对球磨-点击化学的影响
Cravotto等[56]用铜粉作为催化剂，用苯乙炔和叠氮辛脂，研究了研磨球的特征对CuAAc产率的影响。在研磨球的总质量基本不变的情况下，通过改变球的尺寸和数量来探究研磨球大小对产率的影响。条件分别为：10个10 mm的大球；625个 2 mm的小球与10个10 mm的大球；1500个2 mm小球与48个5 mm的中球。随着小球数量的增加，三唑衍生物的转化率从67%提升到了80%，至高到99%如表6 。结果表示，在总质量基本相同的情况下，较多的小球利于提高反应产率。
表6 相同总质量，不同大小和数量研磨球对反应的影响Table 6 Yields from different mill balls in terms of sizes and numbers |
 | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Number | Ball numbers | Effective surface area a(mm2) | Yields (%) | ||
| 2mm Ø | 5mm Ø | 10mm Ø | |||
| 1 | 0 | 0 | 10 | 10666 | 67 |
| 2 | 625 | 0 | 10 | 18520 | 80 |
| 3 | 1500 | 48 | 0 | 30144 | 99 |
aEffective surface area=surface area of balls+surface area of the jar |
3.3 添加剂对球磨-点击化学的影响
Ranu等[59]研究了在(Cu/Al2O3)催化剂下，由烷基(苄基)卤化物或芳基硼酸、叠氮化钠和末端炔组成的三组分一锅法CuAAc。研究发现，在催化剂(10 mol%)一定的前提下，加入1当量的K2CO3使产率提高，并且继续增加K2CO3的量基本不会对产率造成影响，如表7 。在不加入催化剂的情况下，即使添加K2CO3，反应无法进行。在K2CO3下，使用10 mol%的催化剂获得最佳收率91%。
表7 一锅法球磨CuAAC在不定量K2CO3添加剂下的产率Table 7 One pot ball-milled CuAAC yields with varied K2CO3 additives |
 | ||
|---|---|---|
| Number | K2CO3(equivalent) | Yields(%) |
| 1 | 0 | 52 |
| 2 | 1 | 91 |
| 3 | 3 | 90 |
Stolle等[55]使用叠氮癸烷和苯乙炔反应生成1-癸基-4-苯基-1H-1,2,3-三唑，如图式1 ，并考察了抗坏血酸钠对产物转化率和选择性的影响。值得注意的是，使用醋酸铜和抗坏血酸钠催化，仅在5 min反应时间内得到产物。在没有抗坏血酸钠的情况下，反应需要10 min完成。因此，抗坏血酸钠作为一种添加剂对于活性较低的底物的反应具有促进作用。其他铜盐，如碘化亚铜和硫酸铜也显示出类似的结果。在没有铜盐的情况下，在测试的反应时间内未发生反应。
3.4 试剂的比例对球磨-点击化学的影响
在合成葡萄糖醛酸糖树状分子的研究中，反应物的比例也被讨论[62]。在表8 中，三键反应物a具有两个三键基团，叠氮反应物b具有一个叠氮基团。在化学反应计量学严格执行的情况下，反应物a和b的比例应为0.5 : 1。但是，根据此反应条件的反应序号1并不能得到较高转化率。如表中序号2所示，提高叠氮反应物b和催化剂的比例能提高反应的转化率。同样的在 11 h反应时间下，提高叠氮反应物与催化剂的比例，产物的转化率增加到99%。在此项研究中得出结论，较多的叠氮反应物与催化剂的比例能促使三键转化率的增高。他们也研究了球磨中球的大小，但是在此合成中，球的大小相比于反应物比例对反应的影响可忽略不计。
表8 球磨CuAAc中试剂比例对产率的影响Table 8 Ball-milled CuAAc yields impact by stoichiometric ratio |
 | |||
|---|---|---|---|
| Number | Stoichiometry a:b:CuSO4·H2O:NaAsc | Reaction time | Conversion（%） |
| 1 | 0.5:1.1:0.2:0.35 | 9 | 54 |
| 2 | 0.5:1.65:0.3:0.53 | 9 | 61 |
| 3 | 0.5:2.5:0.3:0.53 | 11 | 65 |
| 4 | 0.5:3.5:0.4:0.7 | 11 | >99 |
3.5 反应时间对球磨-点击化学的影响
Ranu等[59]在(Cu/Al2O3)催化剂表面，进行了球磨CuAAc一锅法反应。不同的反应时间被对比，来探讨反应时间对产率的影响。结果如表9 ，反应时间的延长会增加产率。60 min的反应时间获得最佳产率，为96%。
表9 一锅法球磨CuAAc在不同反应时间下的产率Table 9 One pot ball-milled CuAAc yields under varied reaction time |
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|---|---|---|
| Number | Time (min) | Yields (%) |
| 1 | 30 | 62 |
| 2 | 45 | 80 |
| 3 | 60 | 96 |
4 结论与展望
本文综述了球磨引起的点击化学反应，包括CuAAc反应、Diels-Alder反应，胺-异硫氰酸酯反应、胺-硫醇反应和氧氮自由基偶联反应。在本文综述的文章中，球磨-点击化学被发现具有诸多优点，例如多种底物适用，催化剂的使用不多于、甚至少于溶液反应，反应时间大大缩短，反应温度降低，点击化学本身的高选择性被保持等等。此外，作为无溶剂、高效率、反应温度温和的反应方式，球磨-点击化学满足绿色化学，可持续发展，提高经济效益等碳中和节能减排的要求。本文在避免溶剂方面向绿色化学更加接近，然而，CuAAc反应的绿色化仍然存在叠氮化物是有毒易爆品的问题。此外，本综述将促进球磨合成方式参与到点击化学应用的诸多领域，包括生物医药、高分子、材料化学等。本综述为球磨-点击化学应用于各领域的具体反应手段提供了充分的理论指导，以在实验室和工业中实现更清洁、更安全、无溶剂的化学方法。