English
往期目录
新闻公告
More

化学进展 >

2022 , Vol. 34 >Issue 8: 1863 - 1878

DOI: https://doi.org/10.7536/PC211008

综述

纳米金属有机框架在肿瘤靶向治疗中的应用

  • 冯海弟 ,
  • 赵璐 ,
  • 白云峰 ,
  • 冯锋
展开
  • 山西大同大学化学与化工学院 化学生物传感山西省重点实验室 大同 037009

收稿日期: 2021-10-11

  修回日期: 2022-02-24

  网络出版日期: 2022-04-01

基金资助

国家自然科学基金项目(21975146)

山西省高等学校科技创新项目(2021L368)

山西省高等学校科学研究优秀成果培育项目(2020KJ023)

山西省省筹资金资助回国留学人员科研项目(2020-133)

收起

The Application of Nanoscale Metal-Organic Frameworks for Tumor Targeted Therapy

  • Haidi Feng ,
  • Lu Zhao ,
  • Yunfeng Bai ,
  • Feng Feng
Expand
  • College of Chemistry and Chemical Engineering, Shanxi Key Laboratory of Chemical and Biological Sensing, Shanxi Datong University,Datong 037009, China
*Corresponding author e-mail: (Yunfeng Bai);feng-feng64@263.net(Feng Feng)

Received date: 2021-10-11

  Revised date: 2022-02-24

  Online published: 2022-04-01

Supported by

National Natural Science Foundation of China(21975146)

Scientific and Technological Innovation Programs of Higher Education Institutions in Shanxi(2021L368)

Cultivate Scientific Research Excellence Programs of Higher Education Institutions in Shanxi(2020KJ023)

Shanxi Scholarship Council of China(2020-133)

Fold

摘要

金属有机框架材料(Metal-organic frameworks, MOFs)是一类由金属离子和功能有机配体通过配位键构成的多孔配位聚合物,具有易于合成和功能化、结构可调、比表面积大以及负载量高等特点,已被广泛应用于催化、气体吸附、分离、存储、传感和检测等领域。纳米金属有机框架(Nanoscale metal-organic frameworks, NMOFs)具有纳米颗粒的特殊性质,在肿瘤治疗中显示出良好的应用前景。NMOFs自身可以作为治疗剂,也可以作为治疗剂(药物、光热剂、光敏剂和芬顿反应催化剂等)的纳米载体,进行肿瘤的被动靶向、物理化学靶向和主动靶向治疗。本综述重点介绍了将NMOFs用于肿瘤药物化疗(Chemotherapy, CT)、光热治疗(Photothermal therapy, PTT)、光动力治疗(Photodynamic therapy, PDT)、化学动力学治疗(Chemodynamic therapy, CDT),以及多种联合治疗的研究进展。最后阐述了目前NMOFs在肿瘤治疗中面临的挑战及其未来的发展前景。

关键词： 纳米金属有机框架; 肿瘤; 靶向; 单一治疗; 联合治疗

本文引用格式

冯海弟 , 赵璐 , 白云峰 , 冯锋 . 纳米金属有机框架在肿瘤靶向治疗中的应用[J]. 化学进展, 2022 , 34(8) : 1863 -1878 . DOI: 10.7536/PC211008

Abstract

Metal-organic frameworks (MOFs) are a kind of porous coordination polymers formed by the assembly of metal ions and organic ligands, exhibit excellent advantages as a nanocarrier, such as easy modification, high drug loading as well as controllable drug release. The diversities of metal ions and organic ligands lead to the diversities of MOFs, which make them wide application in many fields such as storage and separation, catalysis, sensing, biomedical application and others. With high porosity, versatile MOFs allow for the facile encapsulation of various therapeutic agents with exceptionally high payloads. Especially when the particle size of MOFs is controlled down to the nanometer level, named nanoscale metal-organic frameworks (NMOFs), they exhibit a series of structural advantages. Based on the above advantages, NMOFs exhibit excellent application prospects for drug delivery and cancer therapy. NMOFs can be used as therapeutic agents, as well as nanocarriers of drug, photothermal agents, photosensitizers and Fenton reaction catalysis to using passive targeting, active targeting, physicochemical targeting, or combination of the three. The review focuses on the application of chemotherapy (CT), photothermal therapy (PTT), photodynamic therapy (PDT), chemodynamic therapy (CDT) and various combination therapies. Finally, we will elaborate the current challenges and future development prospects of NMOFs in cancer application.

Contents:

1 Introduction

2 NMOFs-based monotherapy

2.1 Chemotherapy (CT) of cancer

2.2 Photothermal therapy (PTT) of cancer

2.3 Photodynamic therapy (PDT) of cancer

2.4 Chemodynamic therapy (CDT) of cancer

3 NMOFs-based combined therapy

3.1 Dual-modal combined therapy

3.2 Three-modal combined therapy

4 Conclusion and outlook

Key words： nanoscale metal-organic frameworks; tumor; target; monotherapy; combined therapy

1 引言

癌症是目前影响人类健康最严重的恶性疾病之一,发病率和死亡率逐年上升,据统计,2021年美国大约有190万例新增癌症病例和61万例死亡癌症病例[1]。癌症的治疗方法一般包括早期诊断和后期治疗,通常采用磁共振成像、光学成像、X射线计算机断层扫描成像等生物成像手段进行早期诊断,后期治疗则通过放射疗法、化学疗法、手术、基因治疗、免疫治疗以及联合治疗等方法进行[2,3]。在上述方法中,药物化学疗法(Chemotherapy, CT)是治疗癌症的主要手段,然而CT存在毒副作用大、缺乏特异性和患者耐受性差等缺点,纳米载体给药与传统的直接给药相比,具有靶向性好、摄取率高以及毒副作用小等优点[4]。在过去几十年里,科学家们开发出许多材料(如介孔二氧化硅、有机胶束、脂质体、树枝状大分子、金属有机框架(Metal-organic frameworks, MOFs)以及共价有机框架等)作为药物的纳米载体用于癌症治疗[5,6]。与介孔二氧化硅、有机胶束、脂质体、树枝状大分子、共价有机框架相比,MOFs具有许多优良的特性:(1) MOFs具有较大的比表面积和较高的孔容,对药物具有较高的负载能力[7,8];(2) MOFs具有生物可降解性,易于从体内清除,防止其内源性积累[9];(3) MOFs在偏酸性的肿瘤微环境(Tumor microenvironment, TME)中配位键更容易断开,实现药物的可控释放;(4) MOFs采用聚合物对其进行表面改性,对其结构无任何影响[4]。虽然MOFs也有一定的劣势——在体内分解产生的金属离子和有机配体具有一定的毒性,但是通过选择具有生物相容性的金属离子和有机配体可以将其毒性降低到允许的范围内[10],因此,MOFs在药物输送和肿瘤治疗方面具有良好的应用前景。
MOFs是由不同的金属离子或离子簇与有机配体通过配位键连接的一类新兴有机-无机杂化材料[11⇓~13]。1995年,Yaghi等[14,15]成功制备出由金属和有机物组成的晶体,并将其命名为“金属有机框架”。得益于MOFs材料易于合成和功能化、孔径可调、结构可变、比表面积大、负载量高、生物相容性好以及生物降解性好等突出的物理化学特性,MOFs材料已被广泛应用于催化、气体吸附、分离、存储、非线性光学、传感、检测以及生物医学等领域[16⇓⇓~19]。合适的尺寸和均匀的形貌对细胞摄取和促进靶向作用非常重要,因此用于肿瘤治疗等生物医学应用的MOFs通常为纳米金属有机框架(Nanoscale metal-organic frameworks, NMOFs),尺寸一般在200 nm以内。与MOFs相比,NMOFs具有增强渗透和滞留(Enhanced permeation and retention, EPR)效应、血液滞留时间长、内化到细胞的能力强等优点,常被作为药物递送系统用于肿瘤治疗[2,20]。
NMOFs药物递送系统,从作用原理上讲,包括CT、光热治疗(Photothermal therapy, PTT)、光动力治疗(Photodynamic therapy, PDT)、化学动力学治疗(Chemodynamic therapy, CDT)等;从作用方式上讲,包括单一作用方式的治疗和多种作用方式的联合治疗;从靶向作用方式上讲,包括被动靶向、物理化学靶向和主动靶向。普通的NMOFs依靠纳米颗粒的EPR效应聚集到肿瘤部位,刺激响应型的NMOFs可以通过TME的特殊性质实现物理化学靶向[21],但是仅仅依靠被动靶向和物理化学靶向,药物的生物利用率较低。在NMOFs的表面修饰与肿瘤细胞具有高度亲和力的配体实现主动靶向,有利于提高药物利用率,减少药物的用量和毒副作用,可以实现肿瘤的精准治疗[22]。目前已经报道的配体有叶酸[23]、透明质酸[24]、cRGD多肽[25]、适体[26⇓⇓~29]等。本综述将从作用方式出发,介绍NMOFs在肿瘤CT、PTT、PDT、CDT中的单一治疗,以及多种作用方式联合治疗的最新研究进展。

2 基于NMOFs的单一治疗

NMOFs具有比表面积大、孔隙率高和尺寸可控等优点,其本身可以作为光热剂、光敏剂、芬顿反应催化剂对肿瘤进行PTT、PDT和CDT,除此之外,也可以负载治疗剂(药物、光热剂、光敏剂等)对肿瘤进行CT、PTT、PDT、CDT等单一治疗。

2.1 CT

目前,NMOFs已被用作多种化疗药物的纳米载体。2006年,FÉrey课题组[30]将Cr-MOFs用作药物递送系统,研究了Cr-MOFs对药物的负载和递送能力,其负载率高达60%。纳米药物仅仅依靠EPR效应被动靶向肿瘤细胞,具有特异选择性差的问题。在NMOFs表面修饰靶向剂,不仅降低纳米药物的毒副作用,也实现纳米药物对肿瘤细胞的主动递送。目前应用于化疗的主动靶向方法包括:(1)修饰叶酸主动靶向叶酸受体过表达的肿瘤细胞;(2)修饰多肽主动靶向肿瘤细胞的整合素αvβ3受体;(3)修饰分子印迹聚合物(Molecularly imprinted polymer, MIP)主动靶向肿瘤细胞膜表面过表达的蛋白;(4)修饰适体主动靶向适体蛋白过表达的肿瘤细胞。
2013年,Huang课题组[23]采用沉积的方法首次制备出由Fe2+和1,1'-(1,4-丁二基)双(咪唑)(bbi)构建的Fe(bbi)用于负载阿霉素(Doxorubicin, DOX),并应用于肿瘤的主动靶向治疗,DOX的负载率高达98%,将叶酸偶联到包裹有SiO2的Fe(bbi)表面,实现对HeLa细胞的特异性靶向,实验证明纳米药物毒副作用小,抗癌作用明显。为了提高NMOFs的生物相容性,Fang课题组[31]将叶酸用聚乙二醇(Polyethylene glycol, PEG)修饰,之后将PEG-FA包被在负载有PEGCG的ZIF-8表面,PEG不仅有利于叶酸的偶联,还可以提高ZIF-8的分散性和生物相容性,防止药物泄漏,实验表明,纳米药物对HeLa细胞有明显的生长抑制作用。药物的长期使用会使得肿瘤细胞出现多药耐药性(Multidrug resistance, MDR),为了解决MDR效应,Luan课题组[7]利用PEG-FA功能化ZIF-8作为多药纳米载体,原位包裹VER(VER是药物外排P-糖蛋白的抑制剂)和DOX用于治疗MCF-7A,药物的释放呈现出对pH的依赖性,对小鼠的抑瘤率为95.4%。
除了可以通过对NMOFs表面进行功能化连接靶向剂之外,还可以通过对药物进行修饰连接靶向剂。Zhang课题组[32]用含有两个羧酸的pH敏感连接物修饰DOX形成前药CAD,之后通过矿化过程将CAD植入ZIF-8中,既实现了DOX的负载又为ZIF-8表面提供了羧酸,然后通过酰胺键将叶酸偶联到ZIF-8表面,实现DOX三重响应释放,进而达到药物的精确释放,对三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231有较强的杀伤能力,并且大大降低DOX的心脏毒性。
NMOFs还可以用多肽作为靶向剂。2020年,Liao课题组[33]将cRGD修饰的红细胞膜包裹在含有DOX的ZIF-8上,构建了一个精确靶向整合素αvβ3受体的递送系统(图1A),对HeLa肿瘤模型的荷瘤小鼠静脉注射此纳米药物,抑瘤率高达81.34%,血液循环半衰期比未修饰cRGD的递送系统延长了一倍多。此外,以过表达的肿瘤细胞膜糖蛋白为模板制备的MIP也可以作为靶向剂。2020年,Li课题组[34]提出用CD59细胞膜糖蛋白为模板在FZIF-8/DOX表面制备MIP,MIP的骨架可在GSH和pH的双重刺激下发生降解,实现DOX的可控释放(图1B),MCF-7对FZIF-8/DOX-MIP的摄取率很高,主动靶向促进了纳米颗粒的吞噬,体内实验证明, 该系统对MCF-7荷瘤小鼠的肿瘤生长抑制效果很好。
图1 构建MOFs纳米系统进行CT。(A)DOX@ZIF-8@eM-cRGD的制备及其用于肿瘤CT的示意图[33];(B)FZIF-8/DOX-MIPs的合成和降解示意图[34];(C)A-RAMP的制备示意图[35]

Fig. 1 The MOFs nanosystems was constructed for CT. (A) Schematic diagram of DOX@ZIF-8@eM-cRGD preparation and application in tumor therapy[33]; Copyright 2020, American Chemical Society. (B) Schematic diagram of FZIF-8/DOX-MIPs preparation and degradation[34]; Copyright 2020, American Chemical Society. (C) Schematic diagram of A-RAMP preparation[35]; Copyright 2020, American Chemical Society

核酸适体是一类能够与靶分子特异性结合的短链DNA或RNA序列,适体靶标种类多,性质稳定,能够人工合成[27]。2020年,Nie课题组[35]设计了一种新型抗B细胞淋巴瘤的纳米药物CD20 aptamer-RBCm@Ag-MOFs/PFK15 (A-RAMP)(图1C),在CD20的引导下,纳米药物能精准靶向淋巴瘤细胞,对PFK15(有氧糖酵解抑制剂)负载率高达68.6%,药物的释放呈现出对pH的依赖性,纳米药物分解后产生的Ag+和PFK15可以发挥联合抗肿瘤的作用。Mousavi课题组[36]以AS1411适体修饰Fe3O4@MOF-DOX-CDs,在靶向核仁素过表达肿瘤细胞的同时还具有荧光成像的功能,实现了治疗与诊断一体化。细胞实验表明,纳米药物对MDA-MB-231具有较大的杀伤能力。

2.2 PTT

PTT是依靠光热剂在近红外激光照射下将光能转化为热能,产生的热量将肿瘤消融进而杀死肿瘤的方法[37]。与传统的治疗方法相比,PTT是一种侵袭性小、组织分辨率高、易于实施的局部肿瘤治疗方法,受到了研究者的广泛关注[38]。
利用NMOFs对肿瘤进行PTT,主要有两种作用方式。一种是NMOFs本身作为光热剂进行PTT,合成此类NMOFs有两种途径:(1)使用光热剂作为有机配体,如IR825[39]、苝酰亚胺(PDI)[40]等;(2)金属离子和有机配体之间发生电荷转移,如Fe3+为金属节点,与没食子酸[41] 、氢咖啡酸[42]、鞣花酸[43]等有机配体相互组合。另一种作用方式是NMOFs作为纳米载体,负载其他光热剂,如吲哚箐绿(ICG)[44]、金纳米球[45]等。
2016年,Liu课题组[39]使用光热剂IR825作为有机配体和Mn2+通过自组装制备出具有光热性能的Mn-IR825(图2A),其消光系数为78.2 L·g-1·cm-1,注射Mn-IR825@PDA-PEG的小鼠,在激光照射下肿瘤完全消除而且在60天内没有复发的迹象。之后,Yin课题组[40]以Zr金属团簇和PDI有机配体制备出光热转化效率为52.3%的Zr-PDI NMOFs。
图2 NMOFs在肿瘤PTT中的应用。(A)Mn-IR825@PDA-PEG的制备示意图[39];(B)MIL-100(Fe)@HA@ICG的制备示意图[44];(C)Au@ZIF-8的制备和金纳米球释放及自组装的示意图[45]

Fig. 2 Application of NMOFs in tumor PTT. (A) Schematic diagram of Mn-IR825@PDA-PEG preparation[39]; Copyright 2016, American Chemical Society. (B) Schematic diagram of MIL-100(Fe)@HA@ICG preparation[44]; Copyright 2017, American Chemical Society. (C) Schematic diagram of Au@ZIF-8 preparation and Au nanosphere release and self-assembly[45]. Copyright 2020. American Chemical Society

具有光热性能的NMOFs除了利用光热剂作为有机配体之外,还可以利用金属和配体之间的电荷转移对肿瘤进行PTT治疗。2015年,Wang课题组[41]将聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone, PVP)修饰的Fe-CPND(Fe3+和没食子酸制备)作为光热剂用于肿瘤治疗,这种NMOFs的光热性能来源于有机配体的苯酚与Fe3+之间的电荷转移效应,在激光照射下对SW620细胞有明显的抑制作用。之后研究者们分别以氢咖啡酸[42]和鞣花酸[43]为有机配体与Fe3+合成具有光热性能的NMOFs,其光热性能也是依赖Fe-苯酚结构产生的电荷转移。
此外,NMOFs还可以作为载体递送光热剂ICG[46],ICG是美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)唯一批准用于临床的近红外区有机染料,但ICG的水溶性、特异性差和灵敏度低限制了其的临床应用。为了解决这些问题,2017年,Liu课题组[44]用透明质酸包被的MIL-100(Fe)负载ICG用于靶向CD44过表达的MCF-7细胞(图2B),活体实验证明在近红外激光照射下,可以很好地消除肿瘤且并不影响小鼠的健康。
聚集的金纳米球在近红外区表现出强耦合等离子体共振吸收,具有良好的光热性能[47,48]。Yang课题组[45]设计出只对TME响应的纳米药物Au@ZIF-8,有效避免了对正常组织的损伤(图2C)。在808 nm激光照射下,光热转化效率为22.29%,4T1小鼠凋亡率为77.48%,治疗第16天肿瘤完全消失。

2.3 PDT

PDT指的是光敏剂在激光照射下将能量转移给周围的氧分子产生具有细胞毒性的活性氧(ROS)来杀死肿瘤细胞[49]。与PTT类似,PDT也是一种局部治疗肿瘤的方法,最大的优点是侵袭性小、选择性高、对正常组织损伤小。但与PTT的作用方式不同,PTT是通过升高温度杀死肿瘤细胞,然而PDT是产生ROS杀死肿瘤细胞[50]。利用NMOFs对肿瘤进行PDT,有两种作用方式:NMOFs本身作为光敏剂及其作为载体包裹光敏剂。
卟啉及其衍生物是制备具有光动力性能NMOFs的常用有机配体。2014年,Lin课题组[51]采用卟啉配体制备出具有光动力性能的DBP-UiO,并将其用于活体耐药头颈癌的治疗中。2016年,Zhou课题组[52]通过自下而上的方法制备出大小可控的卟啉NMOFs,并用叶酸进行了功能化处理,提高PDT的治疗效果(图3A)。
图3 NMOFs在肿瘤PDT中的应用。(A)PCN-224的制备和单线态氧产生示意图[52];(B)mCGP的制备示意图[55];(C)PCN-224-Pt的制备和增强PDT示意图[56]

Fig. 3 Application of NMOFs in tumor PDT. (A)Schematic diagram of PCN-224 preparation and singlet oxygen generation[52]; Copyright 2016, American Chemical Society. (B) Schematic diagram of mCGP preparation[55]; Copyright 2017, American Chemical Society. (C)Schematic diagram of PCN-224-Pt preparation and enhanced PDT[56]. Copyright 2018, American Chemical Society

NMOFs还可以作为载体负载光敏剂。2015年,Ju课题组[53]将光敏剂TMPyP包裹在用叶酸修饰的Zn基NMOFs中,在激光照射下,HeLa细胞凋亡率为53.91%。此外,还可以用NMOFs负载Ce6和ZnP,避免其发生聚集猝灭。Liu课题组[54]将Ce6包埋在由Cu2+作为金属节点,H3BTC作为有机配体的NMOFs中,进入肿瘤细胞后NMOFs的Cu2+与GSH发生反应使其分解释放Ce6,Ce6与氧气接触在激光照射下产生ROS杀死肿瘤细胞。2021年,Lin课题组[57]将ZnP负载在HF-QC中,结果表明ZnP@HF-QC介导的PDT对结直肠肿瘤的生长抑制率高达99%以上。
PDT是一种耗氧性光疗,治疗过程中消耗氧气会进一步加剧TME的缺氧状态,甚至导致PDT治疗失效,因此肿瘤缺氧是影响PDT疗效的最大限制因素。Zeng课题组[58]将Ce6和细胞色素(Cyt c)包裹在透明质酸修饰的ZIF-8中,Cyt c催化H2O2产生O2,解决了PDT缺氧的问题,体内外实验表明,Ce6/Cytc@ZIF-8/HA具有良好的抗肿瘤性能和较低的全身毒性。为了解决TME中H2O2含量不足的问题,Zhang课题组[55]用4T1细胞膜包被PCN-224用来负载葡萄糖氧化酶(Glucose oxidase, GOx)和过氧化氢酶(Catalase, CAT)(图3B),将TME中的葡萄糖转化为H2O2,紧接着H2O2转化为O2,对4T1荷瘤小鼠抑瘤率为97.1%。近年来,研究者们发现纳米酶具有类似CAT的性质。纳米酶是一种具有酶催化性能的纳米材料,与天然酶相比,纳米酶具有稳定性高、成本低、耐久性好等优点[59]。Qu课题组[56]在PCN-224上修饰的Pt纳米酶可以诱导H2O2产生O2(图3C),显著提高PDT效率。Jiang课题组[60]以含锰、铁的MIL-88A为模板得到纳米酶MnFe2-MIL-88A,将其作为载体负载Ce6可以显著增强PDT的治疗效果。

2.4 CDT

与PTT和PDT相比,CDT是一种新兴治疗方法,不需要激光照射,仅仅依靠H2O2就可以触发,CDT是利用Fe2+与H2O2的芬顿反应,以及其他金属离子或类似CAT的纳米酶与H2O2的类芬顿反应,将TME中的H2O2转化为·OH的一种治疗方法[61⇓⇓~64]。利用NMOFs对肿瘤进行CDT有两种作用方式:本身作为芬顿反应催化剂和作为载体负载芬顿反应催化剂。2017年,Zhang课题组[65]利用单宁酸与Fe3+制备出NMOFs作为芬顿反应催化剂,Fe2+诱导H2O2发生芬顿反应产生·OH使细胞凋亡。Zhan课题组[66]采用叶酸作为蚀刻剂合成空心的ZIF-8作为负载CuS的纳米平台(图4A),与MCF-7和HepG-2细胞孵育释放Cu+发生类芬顿反应产生·OH促使细胞凋亡。
图4 NMOFs在肿瘤CDT中的应用。(A)ZIF-8/Au/CuS/FA[66]和(B)PZIF67-AT的制备示意图[70]

Fig. 4 Application of NMOFs in tumor PDT. (A) Schematic diagram of ZIF-8/Au/CuS/FA preparation[66]; Copyright 2020, American Chemical Society. (B) Schematic diagram of PZIF67-AT preparation[70]. Copyright 2020, American Chemical Society

研究发现,虽然肿瘤细胞中H2O2浓度(~100 μM)远高于正常细胞(~20 nM),但内源性H2O2并没有达到令人满意的CDT效果。因此,提高内源性H2O2浓度是提高CDT疗效的关键因素[67]。提高H2O2浓度的方式有两种:(1) 加入GOx催化葡萄糖产生H2O2;(2) 破坏肿瘤细胞中H2O2的动态平衡。
2020年,Jiang课题组[68]将GOx和立方体纳米酶通过静电作用吸附在ZIF-8中,制备级联反应器GOx@Pd@ZIF-8产生·OH,这种复合催化剂既可以催化葡萄糖产生H2O2又可以催化H2O2产生·OH。体内和体外实验证明,GOx@Pd@ZIF-8通过促进凋亡和抑制增殖来发挥抗肿瘤活性,对肺癌有着良好的治疗效果。Tong课题组[69]也构建了级联反应器Fe@ZIF-8@GOx,利用FeSO4·7H2O在ZIF-8生长过程中的矿化作用制备了具有亚铁磁性结构的NMOFs,其代替Pd纳米酶发生类芬顿反应产生稳定的·OH。
2020,Qu课题组[70]设计了一种干扰H2O2稳态的纳米酶PZIF67-AT(图4B),其通过将细胞中的 O · - 2转化为H2O2,促进H2O2的生成,通过抑制CAT的活性和消耗GSH降低H2O2向H2O的转化,抑制H2O2的清除。从而破环H2O2的动态平衡使细胞中H2O2浓度升高,之后通过类芬顿反应转化为毒性更大的·OH。体外实验表明,PZIF67-AT不仅能有效地杀死HeLa细胞,而且对A549和4T1细胞也有明显的杀伤作用。

3 基于NMOFs的联合治疗

近年来,基于NMOFs的单一治疗得到了广泛发展,但其治疗效果仍受到一些因素的影响,例如,CT所产生的MDR效应,PTT中光热转化效率低,PDT所遇到的激光穿透深度受阻和缺氧,CDT的ROS耐受等问题。为了解决这些问题,研究者们开始构建多功能NMOFs载药体系,将两种或多种治疗方法联合起来,以期达到更好的疗效。

3.1 双模式联合治疗

3.1.1 CT和PTT联合治疗

PTT产生的热量一方面可以杀死肿瘤,另一方面可以加速纳米载体的摄取和药物在细胞中的释放进而提高细胞中药物的浓度[71]。NMOFs用于CT-PTT联合治疗主要包括两方面:光热剂与NMOFs形成核壳结构负载药物,NMOFs作为载体负载光热剂和药物进行CT-PTT联合治疗。
聚吡咯(Polypyrrole, PPy)是一种具有良好的生物降解性和生物相容性的活性聚合物。2016年,Zhang课题组[72]在PPy纳米颗粒表面包覆MIL-100(Fe)用于吸附DOX,合成用于CT-PTT联合治疗的多功能复合材料PPy@MIL-100(Fe)/DOX(图5A),与HeLa细胞孵育,细胞死亡率为50%,经激光照射后死亡率升高到75%,说明CT-PTT联合治疗增强了对HeLa的杀伤力。AuNPs可以与有机染料结合用于增强拉曼散射信号,实现治疗和诊断的一体化。Hu课题组[73]以4-巯基苯甲酸(4-MBA)为桥联分子,在AuNPs表面包覆A549适体修饰的Cu3(BTC)2用来吸附DOX,复合材料的光热转化效率为31.2%,对A549细胞具有很高的亲和力,产生很好的杀伤效果。
图5 NMOFs在肿瘤CT-PTT中的应用。(A)PPy@MIL-100-DOX复合纳米材料示意图[72];(B)FA-BSA/CuS@ZIF-8-QT的制备和体内治疗示意图[75]

Fig. 5 Application of NMOFs in tumor CT-PTT. (A) Schematic diagram of PPy@MIL-100-DOX composite nanomaterials[72]; Copyright 2016, American Chemical Society. (B) Schematic diagram of FA-BSA/CuS@ZIF-8-QT preparation and in vivo therapy[75]. Copyright 2018, American Chemical Society

另外,还可以用NMOFs作为光热剂形成双NMOFs核壳结构来提高药物的负载率,2017年,Zhou课题组[74]在PB MOFs表面包覆一层致密的ZIF-8制备出CSD-MOFs用来负载DOX,DOX负载率高达85.23%,光热转化效率达到23%。体内实验表明,其抗肿瘤效果是化疗和单一热疗的7.16倍和5.07倍。
NMOFs还可以负载光热剂和药物进行CT-PTT联合治疗。2018年,Luan课题组[75]用FA-BSA修饰ZIF-8负载槲皮素和CuS实现CT-PTT联合治疗(图5B)。体内外实验表明,药物释放依赖pH和光,在激光照射下的抗肿瘤效果明显高于CT或PTT单一治疗。

3.1.2 CT和PDT联合治疗

与PTT相比,PDT可以通过促进血管的通透性来促进药物在肿瘤部位的聚积[76]。更为重要的是,PDT高度消耗氧气,增加了TME的缺氧程度,使得DOX的细胞毒性增强。g-C3N4在可见光下产生ROS,2015年,Lee课题组[77]将ZIF-8包裹在g-C3N4的表面用来负载DOX,实现CT-PDT联合治疗,g-C3N4@ZIF-8-DOX在光照条件下,细胞死亡率为83.4%,比单一化疗(40.3%)和单一光疗(44.9%)有着更大的细胞毒性,抗肿瘤效果显著提高。可见光穿透程度较低,只适用于表皮肿瘤的治疗,近红外光(700~1300 nm)可以增加组织穿透深度,有效穿透皮肤到达深度肿瘤部位。孟加拉玫瑰红(Rose Bengal, RB)与g-C3N4类似,适用于可见光激发。因此,Lin课题组[78]为了提高组织穿透渗透,将上转化纳米颗粒与NMOFs相结合,用于深度肿瘤的PDT,在上转化材料NaYF4:Yb/Er@NaYbF4:Nd@NaGdF4的表面包裹一层SiO2作为RB的载体,负载DOX的PEG-FA-ZIF-90包裹在SiO2的表面用于储氧,在808 nm激光照射下RB被激活产生ROS,体内外实验表明此纳米药物具有良好的治疗效果。
PCN-224具有良好的生物降解性和较大的比表面积,在较宽的pH范围内保持稳定,在激光照射下能产生ROS。2019年,Ryu课题组[79]利用配位键将透明质酸修饰在PCN-224表面用于负载DOX,透明质酸的修饰不仅提高了纳米药物的生物相容性和在水中的稳定性,还可以实现对CD44的特异性靶向和药物的可控释放。体外实验证明,纳米药物对CD44阳性表达的MDA-MB-231和SCC-7细胞有很高的亲和力。为了解决肿瘤缺氧和GSH过表达问题,Cheng课题组[80]在PCN-224表面包裹了一层MnO2用来产生O2和消耗GSH(图6),提高CT-PDT的治疗效率。
图6 NMOFs在肿瘤CT-PDT中的应用。PCN@MnO2@DOX@HA的制备和MR成像引导的CT-PDT示意图[80]

Fig. 6 Application of NMOFs in tumor CT-PDT. Schematic diagram of PCN@MnO2@DOX@HA preparation and MR-guided CT-PDT[80]; Copyright 2020, Wiley

为了解决PDT激光功率衰减和定位不准确对正常细胞造成损害等问题。2020年,Yin课题组[81]提出了介入PDT(Interventional photo dynamic therapy, IPDT)的微创策略,将HOOC-PEG-COOH通过静电吸附包覆在DOX@PCN-224表面,再连接靶向剂半乳糖(Gal),合成的DOX@Gal-PCN-224可以靶向糖蛋白受体高表达的肝癌细胞,实现CT-IPDT联合治疗,体内实验证明,在一次激光介入照射之后,对原位肝癌荷瘤小鼠肿瘤的生长抑制率高达98%。

3.1.3 PTT和PDT联合治疗

PTT产生的热量可以改善肿瘤部位的血液流动,使得氧气供应增加,进而缓解TME缺氧,使得氧依赖的PDT疗效增强;PDT可以增强癌细胞的热敏性,使得PTT治疗效果更佳[37,50,82],因此PTT-PDT联合治疗对肿瘤的选择性光疗具有较大的潜力。
二维纳米片能够对激光做出快速响应,其光热性能优于三维的块状材料[83,84]。Wu课题组[85]采用溶剂热法合成了Cu-TCPP纳米片,在808 nm激光照射下,Cu2+发生d-d能带跃迁产生较强的近红外吸收,具有光热性能,TCPP在660 nm激光照射下具有产生ROS的特性,因此,Cu-TCPP在660和808 nm激光照射下,Saos-2细胞死亡率升高到90%,半数抑制浓度(IC50)降低至0.43 mg/mL,PTT-PDT联合治疗对肿瘤有很好的杀伤效果。2020年,Wu课题组[86]以不同的掺杂水平将Cu2+引入到PCN-224的配体TCPP中,实验证明掺杂10%的Cu2+时,在激光照射下PTT-PDT联合治疗效果最好。Lu课题组[87]利用Zn2+与TCPP经过水热法制备出Zn-TCPP 纳米片,其光热转化效率为14.4%,具有良好的光热稳定性,Zn-TCPP的浓度为15 μM,HeLa细胞的死亡率仍高达85%。
NMOFs还可以和其他材料形成复合结构,进而同时具有PTT和PDT性能。2021年,Li课题组[88]通过在金纳米棒(AuNR)表面生长Zr-TCPP制备AuNR@MOFs用于肿瘤的PTT-PDT联合治疗,AuNR@MOFs的光热转化率为22.5%,在808和640 nm激光共同照射下,4T1细胞存活率仅为17.7%,对荷瘤小鼠用药,小鼠的肿瘤完全根除。

3.1.4 CT和CDT联合治疗

癌细胞中过量的GSH会消耗CDT在治疗过程中产生的·OH。2020年,Liu课题组[25]用顺铂前药DSCP和Fe3+制备出可生物降解的Fe-DSCP,经过PEG的表面修饰和cRGD的靶向修饰,可以有效地靶向αvβ3整合素过表达的C6细胞,Fe-DSCP-PEG-cRGD与癌细胞中过量的GSH反应会释放出顺铂和Fe2+,实现靶向CT-CDT联合治疗,C6细胞存活率仅为1.7%。除了消耗GSH来提高CDT疗效,Zhang课题组[89]和Zhan课题组[90]在叶酸修饰的铁基NMOFs中加入DOX,实现靶向CT-CDT联合治疗。

3.1.5 PDT和CDT联合治疗

CDT利用TME中的H2O2会源源不断产生·OH和O2,从而改变TME中ROS的水平和缺氧状态,加剧了在激光照射下PDT的氧化损伤。2019年,Lin课题组[91]设计了可生物降解系统O2-Cu/ZIF-8@Ce6/ZIF-8@F127 (OCZCF),在激光照射下,Ce6能产生ROS,同时ZIF-8释放氧气从而缓解肿瘤缺氧。Cu2+的添加不仅提高了氧气的储量,而且会与GSH反应产生Cu+,发生类芬顿反应进行CDT(图7),体外实验表明,OCZCF可有效缓解肿瘤缺氧,OCZCF光照组的小鼠肿瘤体积是OCZCF非光照组的1/3,表明PDT-CDT联合治疗显著增强抗癌作用。
图7 O2-Cu/ZIF-8@Ce6/ZIF-8@F127的制备和在体内PDT-CDT示意图[91]

Fig. 7 Schematic diagram of O2-Cu/ZIF-8@Ce6/ZIF-8@F127 preparation and in vivo PDT-CDT[91]; Copyright 2019, American Chemical Society

3.1.6 PTT和CDT联合治疗

最近有研究称,肿瘤部位温度的升高可以提高CDT的效率[62⇓~64,67]。因此,PTT-CDT联和治疗可以增强CDT治疗效果。2020年,Peng课题组[92]合成了厚度只有16.4 nm的Zr-FC MOFs纳米片,其既是优良的光热剂还是高效的芬顿反应催化剂(图8),光热转化效率高达53%,单独的Zr-FC MOFs对4T1细胞杀伤力一般,但是在激光照射下,几乎所有的4T1细胞都被杀死,证明在治疗过程中PTT起主导地位,通过局部温度升高可以增强CDT疗效。
图8 Zr-FC MOFs的PTT-CDT示意图[92]

Fig. 8 Schematic diagram of Zr-FC MOFs in PTT-CDT[92]. Copyright 2020, American Chemical Society

3.2 三模式联合治疗

尽管NMOFs双模式联合治疗比单模式治疗有着更好的疗效,但是将三种治疗剂整合到NMOFs中实现三模式联合治疗,可以提高治疗效率,降低给药浓度,进一步减少毒副作用[71]。

3.2.1 PTT-PDT-CT

PDT产生的ROS可以促进药物在细胞中的聚集,PTT产生的热量可以促进药物和光敏剂的释放,因此CT-PTT-PDT的治疗效果强于其两两组合的双模式联合治疗。Zhang课题组[93]将功能化的AuNR作为种子晶体在其表面生长PCN-224用来负载喜树碱,实现PTT-PDT-CT联合治疗。在808 nm激光照射下,光热转化效率为20.6%,在双激光照射下,4T1细胞的存活率仅为12%,对肿瘤的杀伤效果显著并且能抑制肿瘤的转移。
2021年,Tian课题组[94]利用ZIF-8自牺牲模板法制备空心卟啉NMOFs(H-PMOF)用来负载DOX和ICG,之后用癌细胞膜包裹实现主动靶向,其负载量高达635 wt%,H-PMOF的光动力性能是PCN-224的1.7倍,并且其IC50远小于PCN-224(图9)。在极低剂量(2 μg/mL)下,细胞存活率仅为8%,而且小鼠的肿瘤完全消除没有复发。
图9 NMOFs在肿瘤PTT-PDT-CT中的应用。DOX&ICG@H-PMOF的制备和在体内的PTT-PDT-CT示意图[94]

Fig. 9 Application of NMOFs in PTT-PDT-CT of tumor. Schematic diagram of DOX&ICG@H-PMOF preparation and in vivo PTT-PDT-CT[94]. Copyright 2021, American Chemical Society

3.2.2 PTT-PDT-CDT

肿瘤局部温度的升高可以提高芬顿反应的治疗效果和PDT疗效,CDT会改善PDT的治疗效果,PTT-PDT-CDT不仅强于其两两组合的治疗效果,而且还避免了化疗所带来的耐药性和毒性,是一种无创、高效、低毒的肿瘤治疗方法。Yin课题组[95]制备了Mn/Cu/Zn-MOF@MnO2中空多孔结构负载ICG,聚集的ICG具有光热性能,在肿瘤部位释放出来显示PDT性能,Cu2+/MnO2与GSH反应生成芬顿反应催化剂Cu+/Mn2+,与H2O2生成·OH和O2,在808 nm激光照射下进行PTT-PDT-CDT联合治疗,U87细胞存活率为12%,U87荷瘤裸鼠的肿瘤生长得到有效控制。

4 总结与展望

NMOFs具有结构和形貌可调、比表面积大、孔隙率大、结晶度高、负载率高、热稳定性好、化学稳定性高和亲和力可变等优点,是一类具有良好应用前景的生物医学纳米材料,表1对NMOFs材料在CT、PTT、PDT、CDT以及多种联合治疗中的最新应用进行了全面总结。
表1 基于NMOFs材料的肿瘤治疗应用总结

Table 1 Summary of the application of tumor therapy based on NMOFs material

Drug delivery based on NMOFs NMOFs components Shape Size (nm) Cargos Loading capacity Modification Targeting mechanism Response types Wavelengths (nm) Cell line Functionality ref
DOX/Fe(bbi)@SiO2-FA Fe2+, bbi 3D 200 DOX 98% SiO2 FA pH - HeLa CT 23
PEG-FA/PEGCG@ZIF-8 Zn2+, 2-mim 3D 220 PEGCG 19.9% PEG FA pH - HEK 293/HeLa CT 31
PEG-FA/(DOX+VER)@ZIF-8 Zn2+, 2-mim 3D 180 DOX+VER 40.9% PEG FA pH - B16F10/MCF-7A CT 7
CAD@ZIF-8-FA Zn2+, 2-mim 3D 150 DOX 34.75% - FA pH - MDA-MB-231/MCF-10A CT 32
DOX@ZIF-8@eM-cRGD Zn2+, 2-mim 3D 110 DOX 49% PEG cRGD pH - HeLa/MDA-MB-231/ RAW264.7 CT 33
GEM⊂RGD@nZIF-8 Zn2+, 2-mim 3D 98 GEM 7.8% - RGD pH - A549 CT 96
FZIF-8/DOX-MIP Zn2+, 2-mim 3D 172 DOX - - MIP GSH/pH - 293T/LoVo/MCF-7 CT 34
DSF@HA/Cu-MOF Cu2+, 2-MI 3D 313 DSF 54.17% - HA pH - 4T1/ L02 CT 97
DOX@ZIF-8@P(MPC-co-C7A) Zn2+, 2-mim 3D 285 DOX 7% P(MPC-co-C7A) P(MPC-co-C7A) pH - A549 CT 98
DOX-HAp@Lys/ZIF-8 Zn2+, 2-mim 3D 600 DOX 56.5% Lys HAp pH - HeLa CT 99
CD20-RBCm@Ag-MOFs/
PFK15		 Ag+, 2-mim 3D 109 PFK15 68.6% RBCm CD20 Apt pH - Raji/K562/RAW264.7/OCI-LY8/ OCI-LY10 CT 35
Fe3O4@MOF-DOX-CDs-Apt Zr4+, NH2-BDC 3D 26 DOX - - AS1411 pH - HUVEC/MDA-MB-231 CT 36
Mn-IR825@PDA-PEG Mn2+, IR825 3D 40 IR825 - PDA-PEG - - 808 293T /HeLa/A549 PTT 39
Zr-PDI Zr4+, PDI 3D - PDI - - - - 808 - PTT 40
Fe-CPND Fe3+,gallic acid 3D 5.3 - - PVP - - 808 SW620 PTT 41
Fe-EA Fe3+, EA 3D 240 - - - - - 808 4T1 PTT 43
MIL-100(Fe)@HA@ICG Fe3+, H3BTC 3D 100 ICG 42% - HA - 808 MCF-7 PTT 44
Au@ZIF-8 Zn2+, 2-mim 3D 115 AuNPs - - - GSH/pH 808 4T1/HUVEC PTT 45
Hf-DBP Hf4+, H2DBP 3D 100 H2DBP - - - - 640 SQ20B PDT 51
PCN-224 Zr4+, TCPP 3D 90 TCPP - - FA - 660 HeLa/A549 PDT 52
PS@MOF - 3D 40 TMPyP 32.8% PEG FA - 660 HeLa PDT 53
PS@MOF-199 Cu2+, H3BTC 3D 120 Ce6 49% F-127 - GSH 400~700 HepG2/NIH-3T3 PDT 54
PMOF-199 Cu2+, H3BTC 3D 80 TPATrzPy3+ 51.3% F-127 - GSH 400~700 HeLa/3T3 PDT 100
PS@ZIF-8-PMMA-S-S-mPEG. Zn2+, 2-mim 3D 50 D-A PS - PEG - GSH 400~700 4T1 PDT 101
ZnP@Hf-QC Hf4+, H2QC 3D 167 ZnP 36.1% - - - 700 CT26 PDT 57
Ce6/Cytc@ZIF-8/HA Zn2+, 2-mim 3D 128 Ce6 7.15% - HA pH 670 L929/HeLa PDT 58
PCN-58-Ps-HA Zr4+,TPDC-
2CH2N3		 3D 160 Ps 83.3% - HA - 910 HEK 293T/ HeLa PDT 102
mem@Catalase@GOx@PCN-224 Zr4+, TCPP 3D 227 Gox/CAT 13.5% mem mem - 66 4T1/COS7/RAW264.7 PDT 55
Drug delivery based on NMOFs NMOFs components Shape Size (nm) Cargos Loading capacity Modification Targeting mechanism Response types Wavelengths (nm) Cell line Functionality ref
mem@MnO2@MOF Zr4+, TCPP 3D 105 TCPP - mem mem - 409 HeLa/ HepG2/3T3 PDT 103
PCN-224-Pt Zr4+, TCPP 3D 92 TCPP - PEG - - 660 HeLa/RAW264.7/4T1 PDT 56
MnFe2O4/C@Ce6 Mn2+, Fe3+,
fumaric acid		 3D 160 Ce6 11.3% - - - 660 U-87 MG PDT 60
MON-p53 Fe3+, tannic acid 3D 60 Fe2+ - - - - - HT1080/SCC-7/4T1/COS-7/ MCF7 CDT 65
ZIF-8/Au/CuS/FA Zn2+, 2-mim 3D 279 CuS - - FA pH - HCMEC/D3/HepG-2 CDT 66
GOx@Pd@ZIF-8 Zn2+, 2-mim 3D 130 Pd nano-enzyme 3.59% - - pH - A549 CDT 68
Fe@ZIF-8@GOx Zn2+, 2-mim 3D 635 Fe nano-enzyme - - - pH - HeLa CDT 69
PZIF67-AT Co2+, 2-mim 3D 180 3-AT 28.5% PEG - pH - HeLa/A549/4T1 CDT 70
DOX@Fe-CNPs Fe3+, HCA 3D 138 DOX 14.5% - - pH/NIR 808 4T1 CT-PTT 42
PPy@MIL-100(Fe)/DOX Fe3+, H3BTC 3D 107 PPy/DOX 12.8% - - pH/NIR 808 Hela CT-PTT 72
MCH Fe3+, H3BTC 3D 200 curcumin /PDA 94.3% PDA HA pH 808 HeLa/A549/CHO/MRC-5 CT-PTT 24
Au@Cu3(BTC)2@Apt-DOX Cu2+, H3BTC 3D - DOX/AuNPs 57% - Apt pH 808 A549/beas-2b/MCF-7/HeLa CT-PTT 73
AuNR@ZIF-8-DOX Zn2+, 2-mim 3D 150 DOX/ AuNPs 35.8% - - pH/NIR 808 4T1 CT-PTT 104
DOX/Pd@Au@ZIF-8 Zn2+, 2-mim 3D 254 DOX/ AuNPs 3.93% - - pH/NIR 780 SMMC-7721 CT-PTT 105
CSD-MOFs@DOX Zn2+, 2-mim 3D 120 DOX/PB 85.23% - - pH/NIR 808 HeLa CT-PTT 74
Gd/Tm-PB@ZIF-8/PDA-DOX Zn2+, 2-mim 3D 200~300 DOX/ Gd/Tm-PB 8.1% PDA - pH/GSH 808 4T1 CT-PTT 106
HmPGTL Fe3+,K4[Fe
(CN)6]		 3D 80 TLND 23.5% mem mem pH 808 L929/ HepG2 CT-PTT 107
FA-BSA/CuS@ZIF-8-QT Zn2+, 2-mim 3D 45 QT/ CuS 24% - FA pH 808 B16F10 CT-PTT 75
BYL719&Cisplatin@Au@MOF@MS-ICG Zn2+, 2-mim 3D 124 BYL719/Cisplatin/ICG 32% PAA dYNH pH 808 A549/HOB/HBMSC CT-PTT 108
GNRs-MSNs-MA Fe3+, H3BTC 3D 160 DOX/GNR 23.5% - HA pH/NIR 808 4T1/MCF-7/HUVEC/RAW264.7 CT-PTT 109
DOX/Pd@ZIF-8@PDA Zn2+, 2-mim 3D 110 DOX/ PDA 12% PDA - pH/NIR 808 4T1 CT-PTT 110
g-C3N4@ZIF-8-DOX Zn2+, 2-mim 3D 60 DOX 35% - - pH 390~780 A549 CT-PDT 77
UC@mSiO2-RB@ZIF-O2-DOX/PEG-FA Zn2+, 2-ICA 3D 140 RB/DOX 11.6% - PEG-FA pH 808 4T1/HeLa CT-PDT 78
DOX@MnCPs/PEG Mn3+, HMME 3D 100 DOX/HMME - PEG - GSH 630 4T1 CT-PDT 111
UCNP@MOF-DOX Al3+, CTAB 3D 47~62 DOX 7.5% - - pH 980 HeLa CT-PDT 112
HA-DOX-PCN Zr4+, TCPP 3D 250 DOX/TCPP 108% - HA pH 640 Hek 293T/MDA-MB-
231/SCC-7		 CT-PDT 79
PCN@MnO2@DOX@HA Zr4+, TCPP 3D 100 DOX/TCPP 10.3% MnO2 HA pH/GSH 638 CT26/COS7 CT-PDT 80
Drug delivery based on NMOFs NMOFs components Shape Size (nm) Cargos Loading capacity Modification Targeting mechanism Response types Wavelengths (nm) Cell line Functionality ref
PTFCG@MH Fe3+, TA 3D 160 Ce6/GOx 13.3% MnO2 HA pH/GSH 635 MDA-MB-231/ CT-PDT 113
DOX@Gal-PCN-224 Zr4+, TCPP 3D 121 DOX/TCPP 14.5% HOOC-PEG-COOH Gal pH 660 HepG2/Huh7/HEK293/L02 CT-PDT 81
Mn/DVDMS Mn2+, DVDMS 3D 197 DVDMS - - - pH/GSH 630 MCF-7 PTT-PDT 114
Cu-TCPP Cu2+, TCPP 3D 200 Cu2+/TCPP - - - - 808/660 Saos-2 PTT-PDT 85
Cu10MOF Zr4+, TCPP 3D 100 Cu2+/TCPP 10% - - - 660 NIH 3T3 PTT-PDT 86
Zn-TCPP Zn2+, TCPP 3D - Zn2+/TCPP - - - - 650 Hela PTT-PDT 87
AuNR@MOFs Zr4+, TCPP 3D 103×187 AuNR/TCPP - - - - 640/808 4T1 PTT-PDT 88
Fe-DSCP-PEG-cRGD Fe3+, DSCP 3D 51 Fe2+/cisplatin - PEG cRGD GSH - C6 CT-CDT 25
DSF/DOX@ZIF-8@Cu-TA Zn2+, 2-MIm 3D 99 DOX/CuL2/Cu+ 10.56% - - pH - MDA-MB-231/L02/L929 CT-CDT 115
PCN-224(Cu)-GOD@MnO2 Zr4+, TCPP 3D 178 GOx/TCPP 42.5% MnO2 - - - HeLa CT-CDT 116
MGDFT Fe3+, H2BDC 3D 200 DOX/Fe2+ - - NH2-PEG-FA/TPP Phosphate - 4T1/A549/293T CT-CDT 89
hMIL-88B(Fe)@ZIF-8-MnOx-DOX-FA Fe3+, NH2-BDC 3D 102×
196		 DOX/Fe2+ 43.2% - FA pH - MCF-7/HepG-2/hCMEC-D3 CT-CDT 90
O2-Cu/ZIF-8@Ce6/ZIF-8@F127 Zn2+, 2-mim 3D 95 Ce6/Cu+ 3.3% F127 - pH 650 4T1 PDT-CDT 91
Zr-Fc Zr4+, Fc(COOH)2 3D - Fc(COOH)2 - - - - 808 7702/4T1/Huh7 PTT-CDT 92
FeS2-PEG Fe3+ 3D 180 Fe2+/Fe2O3 - PEG - H2O2 808 4T1 PTT-CDT 117
HG-MIL@PDA Fe3+, NH2-H2BDC 3D 233 PDA/Fe2+ - - HA pH/NIR 808 MDA-MB-231/L02 PTT-CDT 118
AuNR@MOFs@CPT Zr4+, TCPP 3D 25×53 AuNR/CPT/TCPP 25% - - NIR 808/660 4T1 CT-PTT-PDT 93
MIL-88-ICG@ZIF-8-DOX Zr4+, TCPPFe3+,
NH2-BDC		 3D 450 DOX/ICG 25.3% - - pH 808 4T1 CT-PTT-PDT 119
DOX&ICG@H-PMOFs@mem Zr4+, TCPP 3D 235 DOX/ICG/TCPP 635% mem mem pH/NIR 808/660 4T1/U87MG/A549 CT-PTT-PDT 94
DOX-Pt-tip-ped Au@ZIF-8 Zn2+, 2-mim 3D 150 DOX 24.9% - PEG-FA pH 1064 4T1/HeLa CT-PTT-PDT 120
ICG@Mn/Cu/Zn-MOF@MnO2 Cu+, Zn2+, 2-ICA 3D 220 ICG/Cu+/Mn2+ 56.8% MnO2 - GSH 808 U87/NIH-3T3 CDT-PTT-PDT 95
目前,NMOFs在肿瘤治疗领域已显示出巨大的应用潜力,但距离其临床应用还有很远的路要走,仍面临着诸多挑战,主要包括以下三个方面:
(1)NMOFs本身的毒性问题
在生物医学应用中,对材料的生物安全性问题进行系统性评估是至关重要的。NMOFs是一类多孔配位聚合物,自身容易发生聚集导致进入细胞发生困难和产生额外的毒副作用,虽然,现有很多研究通过用物理化学手段对NMOFs进行表面功能化,以提高其分散性、稳定性,但仍没有达到理想效果,因此,解决NMOFs聚集问题仍然是迫切需要的。NMOFs的毒性不仅与组成、形态、大小和稳定性有关,还与复杂的生理环境有关,目前,关于NMOFs的毒性研究主要集中在体内的短期毒性或者急性毒性上,而长期毒性研究鲜有报道。
(2)NMOFs在PDT和PTT中存在的问题
NMOFs在光疗中的应用是近十年提出并发展起来的,目前受到研究者们越来越多的关注,虽然设计出的许多NMOFs系统在体内和体外都取得了良好的治疗效果,但NMOFs在光疗中的研究还处于起步阶段。激光穿透受限是光疗中面临的一个巨大挑战,虽然研究者们通过将NMOFs与上转化纳米粒子联合进而提高其穿透深度,但对于深部肿瘤的治疗仍没有达到理想效果,并且还存在感染的风险。
(3)NMOFs在CDT中存在的问题
2016年,NMOFs应用于CDT,许多研究表明CDT是一种有前途的癌症治疗方法,但仍存在一些问题有待解决:1) 肿瘤内源性H2O2不足以维持CDT治疗过程; 2) 对CDT的研究大多集中在性能上,缺乏分子和基因机制的分析; 3) CDT试剂纳米载体的靶向能力研究不多。
总而言之,虽然NMOFs在临床应用中还存在很多问题,但是近年来对NMOFs在肿瘤治疗领域的研究逐渐增多,科学家们对其满怀信心,可以预见其在以下几方面存在着广阔的发展前景:(1)构建NMOFs时使用生物活性分子或内源性分子作为有机配体,使用具有高生物相容性的过渡金属阳离子作为金属节点,可以很大程度避免NMOFs的毒性;(2)单一治疗和双模式联合治疗目前已达到一定的疗效,建立多模式联合治疗将会实现更好的治疗效果;(3)目前已经制备出许多主动靶向的药物递送系统,未来将进一步开发不同的适体作为靶向剂用于肿瘤精准靶向治疗;(4)现已报道的PDT大多数属于Ⅱ型氧气依赖型治疗方式,所以在很大程度上受到肿瘤细胞缺氧的影响,因此,未来需要开发出不依赖氧气的I型PDT,以提高其疗效。

参考文献

原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序
[1]
Siegel R L, Miller K D, Fuchs H E, Jemal A. CA A Cancer J. Clin., 2021, 71(1): 7.

DOI

[2]
Della Rocca J, Liu D M, Lin W B. Acc. Chem. Res., 2011, 44(10): 957.

DOI

[3]
Björnmalm M, Thurecht K J, Michael M, Scott A M, Caruso F. ACS Nano, 2017, 11(10): 9594.

DOI PMID

[4]
Zhang Y, Khan A R, Yang X Y, Fu M F, Wang R J, Chi L Q, Zhai G X. J. Drug Deliv. Sci. Technol., 2021, 61: 102266.

[5]
Wu M X, Yang Y W. Adv. Mater., 2017, 29(23): 1606134.

[6]
Wang J P, Zhang B L, Sun J Y, Hu W, Wang H J. Nano Today, 2021, 38: 101146.

[7]
Zhang H Y, Jiang W, Liu R L, Zhang J, Zhang D, Li Z H, Luan Y X. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2017, 9(23): 19687.

[8]
Yu C X, Hu F L, Song J G, Zhang J L, Liu S S, Wang B X, Meng H, Liu L L, Ma L F. Sens. Actuat. B Chem., 2020, 310: 127819.

[9]
Tan G Z, Zhong Y T, Yang L L, Jiang Y D, Liu J Q, Ren F. Chem. Eng. J., 2020, 390: 124446.

[10]
Hoop M, Walde C F, Riccò R, Mushtaq F, Terzopoulou A, Chen X Z, deMello A J, Doonan C J, Falcaro P, Nelson B J, Puigmartí-Luis J, PanÉ S. Appl. Mater. Today, 2018, 11: 13.

[11]
Horcajada P, Gref R, Baati T, Allan P K, Maurin G, Couvreur P, FÉrey G, Morris R E, Serre C. Chem. Rev., 2012, 112(2): 1232.

DOI PMID

[12]
Abánades Lázaro I, Forgan R S. Coord. Chem. Rev., 2019, 380: 230.

DOI

[13]
Liu J T, Huang J, Zhang L, Lei J P. Chem. Soc. Rev., 2021, 50(2): 1188.

DOI

[14]
Yaghi O M, Li H L. J. Am. Chem. Soc., 1995, 117(41): 10401.

[15]
Yaghi O M, Li G M, Li H L. Nature, 1995, 378(6558): 703.

DOI

[16]
Yang J, Yang Y W. Small, 2020, 16(10): 1906846.

[17]
Pandey A, Dhas N, Deshmukh P, Caro C, Patil P, Luisa García-Martín M, Padya B, Nikam A, Mehta T, Mutalik S. Coord. Chem. Rev., 2020, 409: 213212.

[18]
Motakef-Kazemi N, Shojaosadati S A, Morsali A. Microporous Mesoporous Mater., 2014, 186: 73.

DOI

[19]
Zhang W T, Peng Y Y, Cai T. Guangdong Chem. Ind., 2020, 47(11): 89.

张文婷, 彭亚运, 蔡挺. 广东化工, 2020, 47(11): 89.).

[20]
Suárez-García S, SolÓrzano R, AlibÉs R, BusquÉ F, Novio F, Ruiz-Molina D. Coord. Chem. Rev., 2021, 441: 213977.

[21]
Karimzadeh S, Javanbakht S, Baradaran B, Shahbazi M A, Hashemzaei M, Mokhtarzadeh A, Santos H A. Chem. Eng. J., 2021, 408: 127233.

[22]
Liu B, Jiang M, Zhu D Z, Zhang J M, Wei G. Chem. Eng. J., 2022, 428: 131118.

[23]
Gao P F, Zheng L L, Liang L J, Yang X X, Li Y F, Huang C Z. J. Mater. Chem. B, 2013, 1(25): 3202.

DOI

[24]
Zhang Y, Wang L, Liu L, Lin L, Liu F, Xie Z G, Tian H Y, Chen X S. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2018, 10(48): 41035.

[25]
Liu J J, Wu M, Pan Y T, Duan Y K, Dong Z L, Chao Y, Liu Z, Liu B. Adv. Funct. Mater., 2020, 30(13): 1908865.

[26]
Xie S T, Ai L L, Cui C, Fu T, Cheng X D, Qu F L, Tan W H. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2021, 13(8): 9542.

DOI

[27]
Vázquez-González M, Willner I. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2021, 13(8): 9520.

DOI

[28]
Li L, Xu S J, Yan H, Li X W, Yazd H S, Li X, Huang T, Cui C, Jiang J H, Tan W H. Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60(5): 2221.

DOI

[29]
Zhou J H, Rossi J. Nat. Rev. Drug Discov., 2017, 16(3): 181.

DOI

[30]
Horcajada P, Serre C, Vallet-Regí M, Sebban M, Taulelle F, FÉrey G. Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45(36): 5974.

DOI

[31]
Chen X R, Shi Z Q, Tong R L, Ding S P, Wang X, Wu J, Lei Q F, Fang W J. ACS Biomater. Sci. Eng., 2018, 4(12): 4183.

DOI

[32]
Yan J Q, Liu C, Wu Q W, Zhou J N, Xu X Y, Zhang L R, Wang D Q, Yang F, Zhang H B. Anal. Chem., 2020, 92(16): 11453.

[33]
Lin Y X, Zhong Y P, Chen Y D, Li L, Chen G P, Zhang J X, Li P, Zhou C H, Sun Y W, Ma Y, Xie Z Y, Liao Q F. Mol. Pharmaceutics, 2020, 17(9): 3328.

DOI

[34]
Qin Y T, Feng Y S, Ma Y J, He X W, Li W Y, Zhang Y K. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2020, 12(22): 24585.

[35]
Zhao Q Q, Li J, Wu B, Shang Y H, Huang X Y, Dong H, Liu H T, Chen W S, Gui R, Nie X M. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2020, 12(20): 22687.

[36]
Alijani H, Noori A, Faridi N, Bathaie S Z, Mousavi M F. J. Solid State Chem., 2020, 292: 121680.

[37]
Zhou M J, Liu X, Chen F M, Yang L L, Yuan M J, Fu D Y, Wang W Q, Yu H J. Biomed. Mater., 2021, 16(4): 042008.

[38]
Huang X, Sun X, Wang W L, Shen Q, Shen Q, Tang X N, Shao J J. J. Mater. Chem. B, 2021, 9(18): 3756.

DOI

[39]
Yang Y, Liu J J, Liang C, Feng L Z, Fu T T, Dong Z L, Chao Y, Li Y G, Lu G, Chen M W, Liu Z. ACS Nano, 2016, 10(2): 2774.

DOI PMID

[40]
Lü B, Chen Y F, Li P Y, Wang B, Müllen K, Yin M Z. Nat. Commun., 2019, 10: 767.

DOI

[41]
Liu F Y, He X X, Chen H D, Zhang J P, Zhang H M, Wang Z X. Nat. Commun., 2015, 6: 8003.

DOI

[42]
Li J, Zhang C T, Gong S M, Li X C, Yu M Y, Qian C G, Qiao H Z, Sun M J. Acta Biomater., 2019, 94: 435.

DOI

[43]
Zhao G Z, Wu H H, Feng R L, Wang D D, Xu P P, Jiang P, Yang K, Wang H B, Guo Z, Chen Q W. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2018, 10(4): 3295.

DOI

[44]
Cai W, Gao H Y, Chu C C, Wang X Y, Wang J Q, Zhang P F, Lin G, Li W G, Liu G, Chen X Y. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2017, 9(3): 2040.

DOI

[45]
An L, Cao M, Zhang X, Lin J M, Tian Q W, Yang S P. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2020, 12(7): 8050.

DOI

[46]
Wang D D, Wu H H, Zhou J J, Xu P P, Wang C L, Shi R H, Wang H B, Wang H, Guo Z, Chen Q W. Adv. Sci., 2018, 5(6): 1800287.

[47]
Ghosh S K, Pal T. Chem. Rev., 2007, 107(11): 4797.

DOI

[48]
Klinkova A, Choueiri R M, Kumacheva E. Chem. Soc. Rev., 2014, 43(11): 3976.

DOI PMID

[49]
Cheng L, Wang C, Feng L Z, Yang K, Liu Z. Chem. Rev., 2014, 114(21): 10869.

[50]
Zheng Q Y, Liu X M, Zheng Y F, Yeung K W K, Cui Z D, Liang Y Q, Li Z Y, Zhu S L, Wang X B, Wu S L. Chem. Soc. Rev., 2021, 50(8): 5086.

DOI

[51]
Lu K D, He C B, Lin W B. J. Am. Chem. Soc., 2014, 136(48): 16712.

[52]
Park J, Jiang Q, Feng D W, Mao L Q, Zhou H C. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138(10): 3518.

DOI

[53]
Zhang L, Lei J P, Ma F J, Ling P H, Liu J T, Ju H X. Chem. Commun., 2015, 51(54): 10831.

[54]
Wang Y B, Wu W B, Liu J J, Manghnani P N, Hu F, Ma D, Teh C, Wang B, Liu B. ACS Nano, 2019, 13(6): 6879.

DOI

[55]
Li S Y, Cheng H, Xie B R, Qiu W X, Zeng J Y, Li C X, Wan S S, Zhang L, Liu W L, Zhang X Z. ACS Nano, 2017, 11(7): 7006.

DOI

[56]
Zhang Y, Wang F M, Liu C Q, Wang Z Z, Kang L H, Huang Y Y, Dong K, Ren J S, Qu X G. ACS Nano, 2018, 12(1): 651.

DOI PMID

[57]
Luo T K, Nash G T, Xu Z W, Jiang X M, Liu J Q, Lin W B. J. Am. Chem. Soc., 2021, 143(34): 13519.

[58]
Ding L, Lin X, Lin Z G, Wu Y N, Liu X L, Liu J F, Wu M, Zhang X L, Zeng Y Y. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2020, 12(33): 36906.

[59]
Huang Y Y, Ren J S, Qu X G. Chem. Rev., 2019, 119(6): 4357.

DOI

[60]
Han X, Li Y, Zhou Y, Song Z Y, Deng Y L, Qin J L, Jiang Z Q. Mater. Des., 2021, 204: 109646.

[61]
Zhang C, Bu W B, Ni D L, Zhang S J, Li Q, Yao Z W, Zhang J W, Yao H L, Wang Z, Shi J L. Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55(6): 2101.

DOI PMID

[62]
Hao Y N, Zhang W X, Gao Y R, Wei Y N, Shu Y, Wang J H. J. Mater. Chem. B, 2021, 9(2): 250.

DOI

[63]
Hwang E, Jung H S. Chem. Commun., 2020, 56(60): 8332.

DOI

[64]
Liu X, Jin Y L, Liu T T, Yang S J, Zhou M X, Wang W Q, Yu H J. ACS Biomater. Sci. Eng., 2020, 6(9): 4834.

DOI

[65]
Zheng D W, Lei Q, Zhu J Y, Fan J X, Li C X, Li C, Xu Z S, Cheng S X, Zhang X Z. Nano Lett., 2017, 17(1): 284.

DOI

[66]
Gao L, Wu Z T, Ibrahim A R, Zhou S F, Zhan G W. ACS Biomater. Sci. Eng., 2020, 6(11): 6095.

DOI PMID

[67]
Zhong Y Y, Li X S, Chen J H, Wang X X, Wei L T, Fang L Q, Kumar A, Zhuang S Z, Liu J Q. Dalton Trans., 2020, 49(32): 11045.

[68]
Jin S L, Weng L L, Li Z, Yang Z Z, Zhu L L, Shi J X, Tang W X, Ma W, Zong H, Jiang W. J. Mater. Chem. B, 2020, 8(21): 4620.

DOI

[69]
Li J, Li T, Gorin D, Kotelevtsev Y, Mao Z, Tong W. Colloids Surf., A, 2020, 601(20): 124990.

[70]
Sang Y J, Cao F F, Li W, Zhang L, You Y W, Deng Q Q, Dong K, Ren J S, Qu X G. J. Am. Chem. Soc., 2020, 142(11): 5177.

DOI

[71]
Fan W P, Yung B, Huang P, Chen X Y. Chem. Rev., 2017, 117(22): 13566.

[72]
Zhu Y D, Chen S P, Zhao H, Yang Y, Chen X Q, Sun J, Fan H S, Zhang X D. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2016, 8(50): 34209.

[73]
He J C, Dong J W, Hu Y F, Li G K, Hu Y L. Nanoscale, 2019, 11(13): 6089.

DOI

[74]
Wang D D, Zhou J J, Shi R H, Wu H H, Chen R H, Duan B C, Xia G L, Xu P P, Wang H, Zhou S, Wang C M, Wang H B, Guo Z, Chen Q W. Theranostics, 2017, 7(18): 4605.

DOI

[75]
Jiang W, Zhang H Y, Wu J L, Zhai G X, Li Z H, Luan Y X, Garg S. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2018, 10(40): 34513.

[76]
Luo D D, Carter K A, Molins E A G, Straubinger N L, Geng J M, Shao S, Jusko W J, Straubinger R M, Lovell J F. J. Control. Release, 2019, 297: 39.

DOI

[77]
Chen R, Zhang J F, Wang Y, Chen X F, Zapien J A, Lee C S. Nanoscale, 2015, 7(41): 17299.

[78]
Xie Z X, Cai X C, Sun C Q, Liang S, Shao S, Huang S S, Cheng Z Y, Pang M L, Xing B G, Kheraif A A A, Lin J. Chem. Mater., 2019, 31(2): 483.

DOI

[79]
Kim K, Lee S, Jin E, Palanikumar L, Lee J H, Kim J C, Nam J S, Jana B, Kwon T H, Kwak S K, Choe W, Ryu J H. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2019, 11(31): 27512.

[80]
Li S Y, Zhao L P, Zheng R R, Fan G L, Liu L S, Zhou X, Chen X T, Qiu X Z, Yu X Y, Cheng H. Part. Part. Syst. Charact., 2020, 37(3): 1900496.

[81]
Hu J, Wu W R, Qin Y F, Liu C, Wei P, Hu J, Seeberger P H, Yin J. Adv. Funct. Mater., 2020, 30(19): 1910084.

[82]
Song Y C, Wang L, Xie Z G. Biotechnol. J., 2021, 16(2): 1900382.

[83]
Ren Q L, Li B, Peng Z Y, He G J, Zhang W L, Guan G Q, Huang X J, Xiao Z Y, Liao L J, Pan Y S, Yang X J, Zou R J, Hu J Q. New J. Chem., 2016, 40(5): 4464.

DOI

[84]
Cheng L, Liu J J, Gu X, Gong H, Shi X Z, Liu T, Wang C, Wang X Y, Liu G, Xing H Y, Bu W B, Sun B Q, Liu Z. Adv. Mater., 2014, 26(12): 1886.

DOI

[85]
Li B, Wang X Y, Chen L, Zhou Y L, Dang W T, Chang J, Wu C T. Theranostics, 2018, 8(15): 4086.

DOI

[86]
Han D L, Han Y J, Li J, Liu X M, Yeung K W K, Zheng Y F, Cui Z D, Yang X J, Liang Y Q, Li Z Y, Zhu S L, Yuan X B, Feng X B, Yang C, Wu S L. Appl. Catal. B Environ., 2020, 261: 118248.

[87]
Wang S Y, Chen W H, Jiang C H, Lu L H. ELECTROPHORESIS, 2019, 40(16/17): 2204.

DOI

[88]
Zhou Z H, Zhao J, Di Z H, Liu B, Li Z H, Wu X M, Li L L. Nanoscale, 2021, 13(1): 131.

DOI

[89]
Peng H, Qin Y T, Feng Y S, He X W, Li W Y, Zhang Y K. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2021, 13(31): 37713.

[90]
Zeng X L, Chen B, Song Y B, Lin X F, Zhou S F, Zhan G W. ACS Appl. Bio Mater., 2021, 4(8): 6417.

DOI

[91]
Xie Z X, Liang S, Cai X C, Ding B B, Huang S S, Hou Z Y, Ma P G, Cheng Z Y, Lin J. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2019, 11(35): 31671.

[92]
Deng Z, Fang C, Ma X, Li X, Zeng Y J, Peng X S. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2020, 12(18): 20321.

[93]
Zeng J Y, Zhang M K, Peng M Y, Gong D, Zhang X Z. Adv. Funct. Mater., 2018, 28(8): 1705451.

[94]
Sun X, He G H, Xiong C X, Wang C Y, Lian X, Hu L F, Li Z K, Dalgarno S J, Yang Y W, Tian J. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2021, 13(3): 3679.

DOI

[95]
Cheng Y, Wen C, Sun Y Q, Yu H, Yin X B. Adv. Funct. Mater., 2021, 31(37): 2104378.

[96]
Kamal N A M A, Abdulmalek E, Fakurazi S, Cordova K E, Abdul Rahman M B. Dalton Trans., 2021, 50(7): 2375.

DOI

[97]
Hou L, Liu Y L, Liu W, Balash M, Zhang H L, Zhang Y, Zhang H J, Zhang Z Z. Acta Pharm. Sin. B, 2021, 11(7): 2016.

DOI

[98]
Xie R H, Yang P, Peng S J, Cao Y B, Yao X X, Guo S D, Yang W L. J. Mater. Chem. B, 2020, 8(28): 6128.

DOI

[99]
Shi L X, Wu J, Qiao X R, Ha Y, Li Y P, Peng C, Wu R B. ACS Biomater. Sci. Eng., 2020, 6(8): 4595.

DOI

[100]
Wang Y B, Xu S D, Shi L L, Teh C, Qi G B, Liu B. Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60(27): 14945.

[101]
Wang Y B, Shi L L, Ma D, Xu S D, Wu W B, Xu L, Panahandeh-Fard M, Zhu X Y, Wang B, Liu B. ACS Nano, 2020, 14(10): 13056.

[102]
Li B, Cao H Z, Zheng J, Ni B, Lu X, Tian X H, Tian Y P, Li D D. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2021, 13(8): 9739.

DOI

[103]
Zhang D, Ye Z J, Wei L, Luo H B, Xiao L H. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2019, 11(43): 39594.

[104]
Li Y T, Jin J, Wang D W, Lv J W, Hou K, Liu Y L, Chen C Y, Tang Z Y. Nano Res., 2018, 11(6): 3294.

DOI

[105]
Yang X, Li L L, He D G, Hai L, Tang J L, Li H F, He X X, Wang K M. J. Mater. Chem. B, 2017, 5(24): 4648.

DOI PMID

[106]
Xu M Y, Chi B, Han Z Y, He Y T, Tian F, Xu Z S, Li L, Wang J. Dalton Trans., 2020, 49(35): 12327.

[107]
Wang P, Kankala R K, Chen B Q, Zhang Y, Zhu M Z, Li X M, Long R M, Yang D Y, Krastev R, Wang S B, Xiong X, Liu Y G. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2021, 13(31): 37563.

[108]
Ma Y Q, Chen L, Li X L, Hu A N, Wang H R, Zhou H, Tian B, Dong J. Biomaterials, 2021, 275: 120917.

[109]
Guo H B, Yi S, Feng K, Xia Y Q, Qu X W, Wan F, Chen L, Zhang C L. Chem. Eng. J., 2021, 403: 126432.

[110]
Zhu W X, Chen M, Liu Y C, Tian Y Y, Song Z L, Song G S, Zhang X B. Nanoscale, 2019, 11(43): 20630.

[111]
Geng P, Yu N, Liu X H, Wen M, Ren Q, Qiu P, Macharia D K, Zhang H J, Li M Q, Chen Z G. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2021, 13(27): 31440.

[112]
Lu J L, Zhu X H, Li M X, Fu C P, Li Y, Zhang J, Liu J L, Zhang Y. ACS Appl. Bio Mater., 2021, 4(8): 6316.

DOI

[113]
Liu P, Zhou Y B, Shi X Y, Yuan Y, Peng Y, Hua S R, Luo Q G, Ding J S, Li Y, Zhou W H. J. Nanobiotechnology, 2021, 19: 149.

DOI

[114]
Chu C C, Lin H R, Liu H, Wang X Y, Wang J Q, Zhang P F, Gao H Y, Huang C, Zeng Y, Tan Y Z, Liu G, Chen X Y. Adv. Mater., 2017, 29(23): 1605928.

[115]
Meng X Y, Jia K Y, Sun K, Zhang L M, Wang Z F. Chem. Eng. J., 2021, 415: 128947.

[116]
Wang Z, Liu B, Sun Q Q, Dong S M, Kuang Y, Dong Y S, He F, Gai S L, Yang P P. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2020, 12(15): 17254.

[117]
Tang Z M, Zhang H L, Liu Y Y, Ni D L, Zhang H, Zhang J W, Yao Z W, He M Y, Shi J L, Bu W B. Adv. Mater., 2017, 29(47): 1701683.

[118]
Wu H S, Gu D H, Xia S J, Chen F H, You C Q, Sun B W. Biomater. Sci., 2021, 9(3): 1020.

DOI

[119]
Wu B Y, Fu J T, Zhou Y X, Luo S L, Zhao Y T, Quan G L, Pan X, Wu C B. Acta Pharm. Sin. B, 2020, 10(11): 2198.

DOI

[120]
Chen M M, Hao H L, Zhao W, Zhao X L, Chen H Y, Xu J J. Chem. Sci., 2021, 12(32): 10848.

Options
文章导航

/

〈 〉


AI
小
编
AI小编
你好！我是《化学进展》AI小编，有什么可以帮您的吗？