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2021 , Vol. 33 >Issue 12: 2259 - 2269

DOI: https://doi.org/10.7536/PC201141

综述

抗肿瘤缺氧诱导因子-1的小分子抑制剂

  • 王欣瑜 1 ,
  • 赵富平 1 ,
  • 张儒 1 ,
  • 孙子茹 1 ,
  • 刘胜男 , 1, 2, * ,
  • 高清志 , 1, *
展开
  • 1 天津大学药物科学与技术学院 天津市现代药物传递及功能高效化重点实验室 天津 300072
  • 2 天津大学分子+研究院 天津 300072

收稿日期: 2020-12-09

  修回日期: 2021-03-08

  网络出版日期: 2021-07-29

基金资助

国家自然科学基金项目(21772144)

国家重点研发计划(2020YFA0907903)

收起

Development of Hypoxia Inducible Factor-1 Small Molecule Inhibitors as Antitumor Agents

  • Xinyu Wang 1 ,
  • Fuping Zhao 1 ,
  • Ru Zhang 1 ,
  • Ziru Sun 1 ,
  • Shengnan Liu , 1, 2 ,
  • Qingzhi Gao , 1
Expand
  • 1 School of Pharmaceutical Science and Technology, Tianjin Key Laboratory for Modern Drug Delivery & High-Efficiency, Tianjin University,Tianjin 300072, China
  • 2 Institute of Molecular Plus, Tianjin University,Tianjin 300072, China
* Corresponding author e-mail: (Shengnan Liu); (Qingzhi Gao)

Received date: 2020-12-09

  Revised date: 2021-03-08

  Online published: 2021-07-29

Supported by

the National Natural Science Foundation of China(21772144)

the National Key R&D Program of China(2020YFA0907903)

Fold

摘要

肿瘤的缺氧微环境与其增殖、分化、血管生成、能量代谢、耐药性的发生以及患者预后状况密切相关。缺氧诱导因子1(Hypoxia-inducible factor 1, HIF-1)是细胞适应缺氧环境的重要转录因子和调控蛋白,通过调控下游靶基因如EPO、VEGF、GLUT等的表达,促进血管新生及有氧糖酵解以适应缺氧的环境,进而影响肿瘤细胞代谢、血管生成和肿瘤转移等。因此,开发以HIF-1为靶标的小分子抑制剂药物有望成为一种有效的肿瘤治疗方法。本文就HIF-1小分子抑制剂在肿瘤学研究中的进展进行综述,旨在为靶向HIF-1抗肿瘤药物的研发提供新思路。

关键词： HIF-1; HIF-1α; 信号通路; 小分子抑制剂; 抗肿瘤治疗

本文引用格式

王欣瑜 , 赵富平 , 张儒 , 孙子茹 , 刘胜男 , 高清志 . 抗肿瘤缺氧诱导因子-1的小分子抑制剂[J]. 化学进展, 2021 , 33(12) : 2259 -2269 . DOI: 10.7536/PC201141

Abstract

Tumor hypoxia is associated with tumor proliferation, differentiation, angiogenesis and energy metabolism. It has been found that hypoxia induces chemoresistance and poor prognosis in varieties of solid tumors. Hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) is an important transcription factor and regulator for inducing cells to adapt to hypoxia or anoxia environment. By regulating the expression of downstream targets such as EPO, VEGF, and GLUT, HIF-1 has been implicated in the activation of tumor glycolysis, angiogenesis and metastasis. Therefore, the discovery and development of small molecule inhibitors targeting HIF-1 may potentially lead to new chemotherapy for cancer treatment. In this review, we summarize the current state of the art and recent progress in the development of HIF-1 small molecule inhibitors, which may provide new insights into the design and discovery of HIF-1 targeted innovational drugs.

Contents

1 Introduction

2 Tumor hypoxia-inducible factor signaling pathway

2.1 Oxygen dependent regulation of HIF-1

2.2 Oxygen independent regulation of HIF-1

3 Antitumor small molecule inhibitors targeting HIF-1

3.1 Decreased HIF-1α mRNA expression

3.2 Decreased HIF-1α protein expression

3.3 Increased HIF-1α protein degradation

3.4 Decreased HIF heterodimerization

3.5 Decreased HIF DNA binding

3.6 Decreased HIF-1 transcriptional activity

4 Outlook

Key words： HIF-1; HIF-1α; signaling pathway; small molecule inhibitors; anti-tumor therapy

1 引言

肿瘤的发生是一个复杂的多步骤过程,它与多种肿瘤驱动的转录因子与靶点之间的相互作用以及肿瘤微环境的形成有关。绝大多数实体瘤由于增殖速度过快,内部血管系统的结构和功能发育不成熟,当肿瘤体积超过一定大小时,会导致瘤体内部形成供血不足和急剧缺氧的微环境。缺氧的肿瘤微环境不仅不会促进肿瘤细胞的衰老和凋亡,反而使肿瘤细胞更具侵袭性和转移性,且会对放疗、化疗形成抵制作用[1,2]。为了适应缺氧的状态,肿瘤细胞会提高糖酵解速率,形成多血管体系。在缺氧微环境中,缺氧诱导因子(Hypoxia inducible factor, HIF)介导的信号传导是肿瘤细胞最主要的生物学效应。肿瘤细胞通过调节HIF蛋白表达来维持细胞代谢和增殖、促进血管生成和营养摄取,并且HIF介导的缺氧反应调控通路在肿瘤的浸润和转移、肿瘤耐药、免疫抑制和维持肿瘤干细胞等方面均发挥了重要作用[3]。
HIF家族主要由HIF-1、HIF-2和HIF-3三种亚型组成,其结构是包含由氧气感应调控的α亚基(HIF-1α、HIF-2α与HIF-3α)和结构性表达的HIF-1β亚基(又称芳基烃受体核转运蛋白,ARNT)构成的异源二聚体[4,5]。其中,HIF-1具有非常广泛的靶基因谱,其中包括与缺氧适应、炎症发展及肿瘤生长等相关的近百种靶基因,因此已成为生物学研究和药物研发的重要靶点[6⇓⇓⇓⇓~11]。HIF-1α是HIF-1的主要活性亚基,广泛表达于所有组织中,通过调控氧气的摄取和运输,介导细胞对体内氧气水平的应答,在氧气减少或缺氧的情况下发生活化。HIF-1β则以氧不敏感的形式存在。HIF-1α和HIF-1β均属于bHLH-PAS蛋白家族[12,13],结构如图1所示。其中,PAS结构域对HIF-1α和HIF-1β亚基异源二聚体的形成至关重要,bHLH结构域则参与了异二聚体与靶基因上的缺氧反应元件(HRE)-DNA序列的结合。除了bHLH和PAS结构域外,还有另外两个反活化结构域(TAD):NH2-末端(N-TAD)和COOH-末端(C-TAD)分别负责通过组蛋白乙酰转移酶CBP和p300调控HIF-1α靶基因的转录以及防止HIF-1α的降解。此外,N-TAD位于氧敏感和氧依赖降解域(ODD),只有在常氧条件下才能被泛素连接酶pVHL(von Hippel-Lindau)识别,然后经过泛素化,并引发蛋白酶体途径的快速降解[14]。
图1 HIF-1的结构

Fig.1 Structure of HIF-1

2 肿瘤缺氧诱导因子信号通路

HIF-1参与多条信号通路引起细胞对缺氧的反应。其中,最主要的是通过氧依赖性泛素连接酶pVHL调控HIF-1α蛋白的稳定性和蛋白表达水平,包括蛋白合成和转录活性等。

2.1 HIF-1的氧依赖性调节通路

由HIF-1α和HIF-1β组成的异源二聚体HIF-1结构单元,通过激活转录因子酰基转移酶p300与缺氧反应元件HRE结合,从而调节包括与缺氧适应、炎症发展及肿瘤生长等相关的上百种下游基因[15⇓⇓~18]。其中,HIF-1α的活性受脯氨酸羟化酶PHD(Proline hydroxylase domain proteins)和天冬氨酸羟化酶FIH(HIF抑制因子:Factor-inhibiting HIF)调节。这些羟化酶是以氧气和α-酮戊二酸为底物,亚铁离子和抗坏血酸等为共同作用因子的双加氧酶。PHD包括PHD1、PHD2及PHD3这三种亚型,PHD1主要表达于细胞核,PHD2主要在细胞质中表达,PHD3在细胞核与细胞内中均有表达[19]。
在氧气充足的情况下,HIF-1α的半衰期非常短,在细胞内通过氧依赖降解(O2/PHDs/pVHL)途径被降解(如图文提要A所示)。在HIF-lα的ODD中有两个特殊的脯氨酸残基Pro402和Pro564能够被PHD识别并羟基化。被羟基化的HIF-1α与泛素连接酶pVHL结合,继而激活E3-泛素连接酶致使HIF-1α被降解[20,21]。同时,FIH可将C-TAD中的天冬酰胺残基Asn803羟基化,该羟基化能够抑制共激活蛋白p300与HIF的复合物结合,从而抑制了HIF-1的转录活性并阻断了其下游通路[22]。在该降解途径中,脯氨酸羟化酶PHD是起关键作用的酶。在哺乳动物中PHD2在调节HIF-1方面更占优势,是HIF-1α降解的关键限速酶,因此以PHD2为靶标设计HIF-1α的抑制剂备受关注[23]。
在缺氧条件下,PHD和HIF抑制因子FIH的羟化能力明显降低,因此HIF-1α的脯氨酰羟基化减少,降解通路停滞使HIF-1α达到可逆性稳定,这使得HIF-1α和HIF-1β(也称ARNT)形成HIF-1二聚体单元成为可能[24](如图文提要B所示)。在细胞核内,HIF-1复合物的bHLH结构域与缺氧反应基因启动子区域上的缺氧反应元件(Hypoxia response element, HRE)结合,C-TAD募集共激活蛋白CBP/P300,从而共同激活HIF-1靶基因,启动并诱导相关下游效应基因(如VEGF基因、GLUT基因等)的转录,最终引发多种生理环境下组织细胞各种各样的耐氧适应性反应,具体表现为血管新生、红细胞增加和细胞凋亡减少等[25]。该基因调控过程对胚胎发育、正常生理及多种疾病的发生发展过程(如癌症、炎症和组织缺血)都至关重要。

2.2 HIF-1的非氧依赖性调节通路

2.2.1 生长因子信号通路

HIF-1α的表达还与两条非氧依赖的信号调节途径密切相关:一条是PI3K/Akt/mTOR途径,即磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途径,另一条是促分裂原激活的蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶(MAPK/ERK)途径,这两条途径都可以上调HIF-1α蛋白(图2)。其中,活化的PI3K/Akt/mTOR途径主要是通过磷酸化的真核翻译起始因子4E结合蛋白1(4E-BP1)激活核糖体蛋白S6(rpS6)增强HIF-1α mRNA的翻译[26,27]。MAPK/ERK信号传导途径中,ERK1和ERK2发生磷酸化,最终增强HIF-1α mRNA的翻译。细胞外调节蛋白激酶ERK不仅参与HIF-1α的合成,也参与其转录活动。研究发现,ERK通过使共激活蛋白CBP/p300磷酸化,增加HIF-1α/p300复合物的表达,进而刺激其转录激活功能[28⇓⇓~31]。
图2 HIF-1的非氧依赖调节途径

Fig.2 Oxygen independent regulation pathway of HIF-1

2.2.2 热休克蛋白90信号通路

热休克蛋白90(Heat shock protein 90,Hsp90)也能够参与调节HIF-1α。Hsp90可通过直接与HIF-1α结合,诱导其构象变化,使之与HIF-1β结合,启动其反式激活功能[32]。另外,Hsp90可通过稳定HIF-1α,抑制其依赖VHL途径发生的降解[33]。在结直肠癌的体外实验研究中,研究人员发现,Hsp90和HIF-1α的表达量存在正相关性,且具有统计学意义,表明它们可能在结直肠癌的发生、发展、侵袭及转移过程中起协同作用[34]。另外,在肝癌、胰腺癌和乳腺癌的研究中发现,缺氧条件下Hsp90结合HIF-1α的bHLH-PAS结构域,激活HIF-1α表达,促进癌细胞的生长[35]。

2.2.3 Mdm2-p53介导的泛素化和蛋白酶体降解途径

Mdm2(Mouse double minute 2 homolog)是一种泛素蛋白连接酶,p53是一种抑癌基因。在常氧条件下,HIF-1α可与p53结合并允许Mdm2介导HIF-1α发生泛素化和蛋白酶体降解[36,37],调节HIF-1α的水平。在缺氧的肿瘤中,抑癌基因p53发生突变,从而阻断Mdm2介导的HIF-1α降解,导致HIF-1α蛋白积累增强肿瘤细胞的耐缺氧性。
p53作为细胞中最重要的肿瘤抑制因子之一,其与HIF-1α的相互作用关系以及它们在肿瘤抑制通路中的协同机制受到越来越多的关注。

3 靶向HIF-1的抗肿瘤小分子抑制剂

图3 降低HIF-1α mRNA表达水平的抑制剂EZN-2968

Fig.3 Inhibitor EZN-2968 that decreases HIF-1α mRNA expression

直接或间接作用于HIF-1的抗肿瘤小分子抑制剂可按其作用机理大致分为以下六类:HIF-1α mRNA表达、HIF-1α蛋白翻译、HIF-1α蛋白降解、HIF-1α和HIF-1β二聚化、HIF-1α与DNA结合和HIF-1转录调控。其中一些化合物已被证明具有良好的抑制体内外肿瘤生长、转移及血管生成作用。在相关肿瘤的临床研究中,这些小分子单独用药或采用联合疗法的相关试验如表1所示。

3.1 降低HIF-1α mRNA的表达水平

3.1.1 EZN-2968

EZN-2968是一种RNA拮抗剂(图3),由16-Mer锁核酸(LNA)反义寡核苷酸组成,能够特异性地靶向结合并阻碍HIF-1α mRNA的表达。在常氧或缺氧的体外实验中,EZN-2968均表现出对前列腺癌细胞(15PC3、PC3和DU145)及胶质母细胞瘤细胞(U373)中HIF-1 mRNA及蛋白表达的选择性持久拮抗作用(IC50=1~5 nmol/L),从而有效抑制肿瘤细胞生长[38]。在体内实验中,正常小鼠使用EZN-2968后会导致肝脏内源性HIF-1和血管内皮生长因子(VEGF)特异性、剂量依赖性的大幅下调,DU145荷瘤裸鼠模型在EZN-2968给药后,肿瘤也得到有效抑制。Santaris制药公司对其进行了结直肠癌、肾癌和多发性骨髓瘤的临床前试验研究;罗氏公司针对肝细胞癌、淋巴瘤和晚期实体瘤伴肝转移等适应症,开展了Ⅰ期临床研究,最新的研究进展尚未见报道。

3.2 降低HIF-1α蛋白表达水平

3.2.1 2-甲氧基雌二醇

2-甲氧基雌二醇(2ME2,Panzem)是一种靶向微管形成的天然产物(图4a),能够直接抑制HIF-1α和HIF-2α的表达,诱导肿瘤细胞HIF-1表达下调,进而抑制肿瘤生长和血管生成[39,40]。这些过程都是通过抑制HIF-1α翻译来实现的。根据报道,2ME2在体内动物实验中,对前列腺癌、乳腺癌和脑癌、子宫内膜异位症以及头颈部鳞状细胞癌等表现出良好的抑制效果[41,42]。此外,2ME2还可与索拉非尼联合用于治疗肝癌[43]。然而,临床试验研究显示,虽然2ME2单药或联合用药表现出良好的安全性,但临床试验中的抗肿瘤药效尚不够理想[44⇓⇓~47]。因此,2ME2抑制HIF-1诱导的抗血管生成和抗肿瘤活性仍有待深入研究。
表1 HIF-1抑制剂在癌症中的临床试验研究

Table 1 Clinical trials of HIF-1 inhibitors in several cancers

Compound name Diseases Trial stage Status
Acriflavine - - -
Apigenin Colorectal cancer Phase Ⅱ Suspended
Bay 87-2243 Neoplasms Phase I Terminated
Bisphenol A Breast cancer Unkown Completed
Daunorubicin Acute myeloid leukemia Phase Ⅱ Completed
Doxorubicin Advanced solid tumours Phase I Completed
Echinomycin - - -
ENMD-1198 - - -
ETP (±)-3 - - -
EZN-2968 Neoplasms, liver metastases Phase I Completed
Indenopyrazole 2l - - -
LXY 6006 - - -
LXY 6090 - - -
Manassantin A - - -
NNC 55-0396 - - -
PS-341 Prostate neoplasms Phase Ⅱ Completed
PX-478 Advanced solid tumors, lymphoma Phase I Completed
Quinazolin-4-one 1 - - -
Remodelin - - -
YC-1 - - -
2ME2 Unspecified adult solid tumor Phase I Completed

The data comes from HYPERLINK " https://clinicaltrials.gov/" https://clinicaltrials.gov/

3.2.2 PX-478

PX-478是由Oncothyreon公司开发的第一个进入临床试验的HIF-1α抑制剂(NCT 00522652),适应症为晚期实体瘤和淋巴瘤(图4b),作用机理是抑制HIF-1α的蛋白表达水平和HIF-1的转录活性,且不影响p53途径[48]。PX-478降低HIF-1α的蛋白表达机制主要通过降低HIF-1α mRNA表达水平和HIF-1α的翻译,其次是抑制HIF-1α去泛素化[49]。在体内抗肿瘤活性试验中,PX-478对高表达HIF-1α的人非小细胞肺癌(A549)、小细胞肺癌(SHP-77)、乳腺癌(MCF7)、结肠癌(HT29)、前列腺癌(DU145、PC3)及卵巢癌(OvCar-3)等多种肿瘤均表现出良好的抑制活性[50]。同时,PX-478还可以提高肿瘤细胞的放射敏感性,诱导细胞周期阻滞于G2期,促进细胞凋亡,降低COX-2和PD-L1的表达,并可通过联合用药提高其他药物的抗肿瘤作用[51,52]。

3.2.3 Bay 87-2243

Bayer公司在高通量筛选中发现的Bay 87-2243化合物(图4c)可以有效抑制HIF-1α和HIF-2α蛋白的积累。在缺氧条件下,Bay 87-2243可通过抑制线粒体复合体I活性,阻止ROS对PHD介导的HIF-1α降解失活作用,有效降低HIF-1α的蛋白水平。同时,Bay 87-2243可降低HIF-1α蛋白和HIF-1靶基因的表达水平,抑制肿瘤细胞生长[53]。在联合用药方面,Bay 87-2243与Vemurafenib联合使用能够有效抑制BRAF突变型异种黑色素瘤移植瘤裸鼠模型的肿瘤生长,这可能与HIF-1参与多个糖酵解基因的表达有关,同时意味着Bay 87-2243与其他降低癌细胞氧水平及细胞外葡萄糖利用率的治疗相结合,也将成为肿瘤治疗的新方向[53]。另外,Bay 87-2243与组蛋白去乙酰化酶HDAC抑制剂联合使用显示出更好的抗肝癌抗迁移作用[54]。目前,该化合物正针对晚期恶性肿瘤患者开展Ⅰ期临床研究(NCT01297530)。

3.2.4 ENMD-1198

ENMD-1198是一种微管蛋白结合剂(图4d),是2ME2的类似物,具有抗增殖和抗血管生成的作用[55]。ENMD-1198可以有效抑制MAPK/ERK、PI3K/Akt和FAK的磷酸化,其中FAK是肿瘤细胞侵袭的一种重要介质。ENMD-1198还可以显著降低HIF-1α和STAT3的活性(STAT3是调控癌细胞VEGF-A的重要转录因子),从而导致VEGF mRNA表达降低。此外,ENMD-1198还能发挥抑制多种通路信号传导和干扰转录调控的作用。例如,通过干扰EGF和HGF介导的信号传导,抑制肿瘤细胞迁移及细胞侵袭[56]。分子机制研究结果显示,ENMD-1198能够破坏HIF-1α介导的肝癌细胞缺氧信号传导,阻碍肿瘤血管生成,达到抑制肿瘤增殖的效果[56]。在Ⅰ期临床试验中,ENMD-1198表现出良好的人体耐受性和安全性,根据药代动力学结果,建议II期临床试验的给药剂量为425 mg·m-2·d-1。目前的试验数据表明,接受治疗的患者疾病稳定期得到有效延长,因此对ENMD-1198开展进一步研究具有非常重要的价值[57]。

3.2.5 Manassantin A及衍生物

天然产物Manassantin A(图4e)是一种较强的HIF-1抑制剂,LXY 6006作为其结构简化后的衍生物(图4f)同样可以通过阻断缺氧诱导的HIF-1α在核内的积累,抑制HIF-1的活性[58,59]。在体内外实验中,LXY 6006比Manassantin A能够更有效地选择性地抑制肺癌、乳腺癌和胰腺癌细胞的生长[59]。Manassantin A由四氢呋喃核心区域和侧链区域组成,Kwak等[60]通过对Manassantin A四氢呋喃的五元环及六元环类似物进行构效关系(SAR)研究,认为四氢呋喃核心区域对HIF-1抑制起重要作用。此外,他们还首次报道了Manassantin A联合EGFR抑制剂吉非替尼能够有效协同抑制肿瘤生长,抑瘤率达80%,与Manassantin A或吉非替尼单药30%的抑瘤率相比,显示出良好的联合用药治疗潜力。
LXY6090(图4g)是在LXY 6006的基础上进一步优化的Manassantin A衍生物,在工艺上更易合成,且体内外抑瘤效果更显著,IC50值为4.11 nmol/L[61]。LXY 6090也是通过降低HIF-1α蛋白的表达,抑制蛋白酶体降解和HIF-1α蛋白的积累而发挥抗肿瘤作用。

3.2.6 NNC 55-0396

NNC 55-0396(图4h),是一种T型Ca2+通道抑制剂[62]。NNC 55-0396可以抑制线粒体活性氧介导的HIF-1α表达,并通过抑制蛋白质合成呈剂量依赖性。NNC 55-0396也可抑制mTOR和p70S6K的磷酸化,调节HIF-1α的翻译和表达。此外,NNC 55-0396还可通过调节蛋白质合成与降解途径降低HIF-1α蛋白的稳定性,以及在体内外抑制肿瘤血管生成。在荷胶质母细胞瘤的小鼠模型体内,NNC 55-0396表现出良好的抑瘤效果,研究显示其抗肿瘤作用机制是通过T型Ca2+通道相关的信号传导抑制HIF-1α蛋白稳定性[63]。通过调节Ca2+通道也可能成为提高抗肿瘤治疗效果的一种新的思路。
图4 降低HIF-1α蛋白表达水平的抑制剂

Fig.4 Inhibitors that decrease HIF-1α protein expression

3.2.7 喹唑啉-4-酮类

Huang等[64]报道了一种基于细胞HIF-1介导的β-内酰胺酶受体报告基因的高通量筛选方法,对73000多个化合物进行实验,筛选出了一系列具有HIF-1信号通路抑制活性的化合物,其中,喹唑啉-4-酮1(Quinazolin-4-one 1,图4i)不仅具有良好的HIF-1抑制活性且具有较好的成药性[64,65]。进一步研究发现,喹唑啉-4-酮类化合物可通过作用于RAS-RAF-MEK依赖信号通路,导致肿瘤细胞(BJ-TERT/LT/ST/RASV12细胞)快速凋亡。致癌基因RAS可以通过RAF/MEK/ERK途径刺激HIF-1α表达,因此这些喹唑啉-4-酮类化合物对HIF-1α的抑制作用可能是通过RAS信号通路进行的[66,67]。

3.2.8 Remodelin

Remodelin是一种能够特异性靶向和抑制N-乙酰转移酶NAT 10的天然产物(图4j),通过抑制乙酰转移酶蛋白NAT 10的活性,Remodelin被证实具有控制癌细胞迁移和细胞侵袭的效果[68⇓~70]。研究表明,Remodelin可明显抑制缺氧诱导的HIFs表达,抑制与HIFs相关的血管新生,且分子本身毒性小,因此是一种潜在的抗肿瘤、抗炎及血管生成类疾病治疗药物。尤其在治疗有抑癌基因VHL突变的肿瘤(如肾细胞癌,Renal cell carcinomas, RCC)方面,Remodelin表现出高效抑制HIFs表达的作用,使其有望发展成一种靶向VHL突变肿瘤的特效药物[71]。

3.3 促进HIF-1α蛋白降解的小分子化合物

3.3.1 吲哚/苯并咪唑衍生物

抗血小板凝集剂YC-1(图5a)可通过诱导HIF-1的C末端降解从而有效降低HIF-1的蛋白水平[72]。YC-1还可以在缺氧条件下抑制mTOR/PI3K/Akt通路和NF-κB的激活[73],其抗肿瘤和抗血管生成作用也在体内外各种肿瘤模型中得到证实[74,75]。除YC-1外,近年来研究发现,许多YC-1衍生物对HIF-1也表现出良好的抑制作用。通过对YC-1的化学骨架1,3-二取代吲哚的构效关系进行研究,发现呋喃环是抑制HIF-1的关键药效团[76]。

3.3.2 芹菜素

芹菜素(Apigenin)是一种天然的黄酮类HIF-1α抑制剂(图5b)。其作用机制主要有以下两种:(1)通过作用于PI3K/AKT/p70S6K1和PI3K/AKT/GSK-3通路,抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶AKT的磷酸化、泛素连接酶HDM2的磷酸化,提高抑瘤基因p53的稳定性,导致HIF-1α下调[77⇓⇓~80];(2)通过干扰热休克蛋白Hsp 90的功能,下调HIF-1α的表达[81,82]。在缺氧和常氧条件下,芹菜素均能抑制肿瘤细胞HIF-1α和VEGF的表达,因此也是一种有效的肿瘤血管生成抑制剂。此外,芹菜素可以消除肿瘤对紫杉醇的耐药性,将芹菜素与其他抗癌药物联合使用为耐药型肿瘤的治疗提供了新的治疗方法[83]。目前,关于芹菜素和芹菜素苷的吸收、代谢和排泄的临床前试验(NCT 03526081)已经完成。

3.3.3 双酚A

双酚A (Bisphenol A,BPA)是一种内分泌干扰型化合物(图5c),是一种异种雌激素。研究显示,在肝癌细胞中,BPA可通过破坏HIF-1α与Hsp90的结合,使HIF-1α失稳,促进HIF-1α蛋白的降解,从而抑制肿瘤细胞的缺氧反应[84]。BPA中心位置的两个甲基对其与Hsp 90的结合至关重要,是Hsp 90选择性识别BPA结构的关键位点。在常氧和缺氧条件下,BPA均能降低Hep3B肝癌细胞中HIF-1α蛋白的含量,表明其对HIF-1α的降解并非通过pVHL-蛋白酶体通路,但其具体作用途径尚不明确。此外,BPA还可抑制钴对EPO的诱导,钴通过抑制HIF-1α和泛素连接酶pVHL的相互作用从而稳定HIF-1蛋白。因此,在钴存在的情况下,BPA对HIF-1α的降解也得到增强。同时,BPA还可在蛋白酶体抑制剂MG132存在的情况下降解HIF-1α,MG132即使在常氧条件下也能诱导HIF-1α的积累。这些结果均表明,BPA是通过一种不依赖蛋白酶体的途径来降解细胞中的HIF-1α的。
图5 促进HIF-1α蛋白降解的化合物

Fig.5 Compounds that increase HIF-1α protein degradation

3.4 HIF-1α和HIF-1β二聚化抑制剂

3.4.1 Acriflavine

Acriflavine(ACF)由3,6-二氨基-10-甲基氯吖啶(吖啶黄)和3,6-二氨基吖啶(原黄素)组成(图6a),能够直接与HIF-1α和HIF-2α的PAS-B结构域相结合,阻断其与HIF-1β的异源二聚化,抑制HIF-1和HIF-2及其转录活性[85]。通过免疫共沉淀实验,研究发现ACF抑制HIF-1或HIF-2二聚化的IC50约为1 μmol/L。在缺氧的细胞中,ACF能够以剂量依赖的方式抑制HIF-1α与DNA的结合,同时也阻碍了HIF-2与VEGF和PDK1基因的结合。ACF还能阻断缺氧诱导的VEGF和GLUT1 mRNA转录水平,但并不影响HIF-1α蛋白的积累。ACF阻碍肿瘤细胞生长的机制主要是通过抑制血管生成和抑制HIF-1功能,与舒尼替尼联用较单药相比抗肿瘤效果也能得到明显增强。因此将HIF-1α/HIF-1β二聚体抑制剂与其他抗肿瘤药物联合使用,也有望成为治疗癌症的新策略[86]。

3.5 HIF-1与DNA的结合抑制剂

3.5.1 Doxorubicin和Daunorubicin

Doxorubicin(DXR)(图6b)和Daunorubicin(DNR)(图6c)是被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准用于乳腺癌、膀胱癌和淋巴瘤等[87]的蒽环类衍生物,属于拓扑异构酶抑制剂家族[88]。在缺氧的肿瘤细胞中,DXR和DNR通过嵌入DNA并诱导拓扑异构酶Ⅱ介导的DNA链断裂,破坏HIF-1与DNA的结合来阻碍HIF-1的转录活性。其次,DXR和DNR还可以剂量依赖的方式显著降低负责肿瘤血管形成和生长的靶基因(如VEGF和GLUT1)的水平[89]。

3.5.2 Echinomycin(NSC-13502,棘霉素)

NSC-13502是从棘松链霉菌中分离出来的喹口恶啉取代的环状肽抗生素(图6d),是一种已知的以序列特异性方式结合DNA的小分子[90]。NSC-13502可以抑制HIF-1与VEGF启动子内源性HRE的结合,进而抑制缺氧诱导的VEGF mRNA表达[91]。研究发现,在异源肿瘤移植模型中,NSC-13502可以选择性消除肿瘤干细胞,对白血病和淋巴瘤有显著效果[92]。在不影响造血干细胞正常功能的情况下,NSC-13502能有效地靶向急性髓细胞性白血病起始细胞[93]。
图6 HIF-1α/HIF-1β二聚化及HIF-1与DNA结合的抑制剂

Fig.6 Inhibitors of HIF-1α/HIF-1β dimerization and/or HIF-1-DNA binding

3.6 HIF-1转录活性抑制剂

3.6.1 硼替佐米

硼替佐米(PS-341,Velade)是用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的新一代蛋白酶体抑制剂(图7a),通过抑制蛋白酶体介导的促凋亡作用及抗凋亡蛋白的调节作用直接诱导肿瘤细胞凋亡,并通过降低VEGF水平抑制血管生成[94⇓~96]。硼替佐米抑制HIF-1转录活性的作用机制主要有以下三种:(1)通过增强FIH介导对在HIF-1α转录中起重要作用的辅激活因子p300的抑制作用,抑制HIF-1α的转录活性[97];(2)通过抑制Akt/mTOR/p70S6K/S6RP通路,下调缺氧诱导的HIF-1α蛋白表达;(3)阻断p44/42 MAPK磷酸化,减少HIF-1α在核内累积,降低HIF-1α的转录水平[98]等。

3.6.2 Epidithioketopiperazine (±)-3

Block等[99]报道了一种通过特异性结合p300 CH1结构域阻止HIF-1α与转录辅助激活因子p300/CBP结合,进而抑制HIF-1α转录激活功能的小分子抑制剂Epidithioketopiperazine (±)-3 (ETP (±)-3) (图7b)。该抑制剂是ETP分子非对映异构体的混合物,其包含的两个异构体在亲和力和活性上几乎相同,能够下调细胞内源性HIF-1α靶基因的转录。在缺氧状态下的MCF7细胞中,ETP (±)-3可以剂量依赖的方式抑制促乳腺癌转移HIF-1α靶基因LOX的表达(IC50约为300 nmol/L)[99]。因此,通过靶向转录辅助激活因子设计能够降低缺氧诱导基因表达的小分子抑制剂也是一种潜在的高效抑制肿瘤生长办法。
图7 HIF-1转录活性抑制剂

Fig.7 Inhibitors that decrease HIF-1 transcriptional activity

3.6.3 Indenopyrazole 2l

Minegishi等[100]采用双荧光素酶报告基因技术,研究了一系列吲哚吡唑类化合物在缺氧条件下对HIF-1α转录活性的抑制作用。在这项研究中,提出了一种可供HIF-1相关生物学研究使用的替代抑制剂,用于检测缺氧条件下该类化合物对HeLa细胞HIF-1转录活性的抑制作用,并通过MTT法检测其对人结肠癌细胞株HCT 116、人肝癌细胞株HepG 2、人前列腺癌细胞株PC3和人宫颈癌细胞株HeLa的抗增殖活性。此外,研究还发现Indenopyrazole 2l(图7c)对缺氧诱导的HIF-1转录活性的抑制作用最强,IC50值为14 nmol/L。Indenopyrazole 2l同时可抑制缺氧诱导的VEGF表达,但对HIF-1的mRNA表达和HIF-1的蛋白积累无抑制作用,也不影响HIF-1α/HIF-1β在细胞核内的异源二聚化过程。

4 展望

HIF-1通过与上下游多种蛋白相互作用,参与不同的信号途径,介导缺氧信号传导,调控细胞代谢、血管生成及肿瘤生长和转移等一系列对缺氧环境的代偿反应,在机体生长发育及生理病理过程中发挥重要作用。2019年HIF相关研究成果获得诺贝尔生理学或医学奖,缺氧诱导靶向抗肿瘤越来越成为生物医药领域的研究热点。
近年来随着科研工作者对HIF-1的深入研究,越来越多的小分子抑制剂被开发出来,这些化合物在体内外抗肿瘤模型中都展示了良好的抗肿瘤效果,其中一些HIF小分子抑制剂也成功走向临床开发阶段。此外,Doxorubicin和Daunorubicin等已经上市的抗肿瘤药物,也在研究中被证实具有良好的HIF-1α抑制活性。因此,开发以HIF-1或HIF-1α为靶点的小分子抑制剂,被认为是抗肿瘤研究的一种有效策略。
由于HIF-1信号通路与许多其他细胞通路广泛交叉,在抗肿瘤研究试验中,将HIF-1抑制剂与其他抗癌药物联合使用,也被证实是一种高效的治疗方式。另外,临床研究发现,放疗和化疗耐药与HIF-1α蛋白的高水平表达密切相关,因此,将HIF-1α抑制剂与其他抗癌药物联合应用,在放化疗过程中能够起到良好的效果,且有效改善了耐药问题。然而,由于HIF-1参与的信号传导极其复杂,因此,开发精准高效的HIF-1抑制剂,在保持药物分子安全性和成药性的同时在抗肿瘤过程中取得好的治疗效果,仍然是药物化学工作面临的巨大挑战。

The authors have declared that no competing interests exist.

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