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化学进展 2010, Vol. 22 Issue (05): 983-992 前一篇   后一篇

• 综述与评论 •

原癌基因c-myc启动区G-四链体结构及靶向小分子配体*

田明月1,2; 张秀凤2; 潘然2; 赵长琦1**; 唐亚林2**   

  1. （1. 北京师范大学生命科学学院 基因工程药物及生物技术北京市重点实验室    北京 100875； 2. 中国科学院化学研究所 分子动态与稳态国家重点实验室    北京 100190）
  • 收稿日期:2009-06-25 修回日期:2009-08-28 出版日期:2010-05-24 发布日期:2010-05-05
  • 通讯作者: 赵长琦;唐亚林 E-mail:zhaochangqi60724@yahoo.com.cn; tangyl@iccas.ac.cn
  • 基金资助:

    中国科学院分子科学中心创新项目

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Structure of G-Quadruplex in the Oncogene c-myc Promoter and Small Ligands Targeting the G-Quadruplex

Tian MingYue1,2; Zhang XiuFeng2; Pan Ran2; Zhao Changqi1**; Tang Yalin2**   

  1. (1. Beijing Key Lab of Gene Engineering Drugs & Biological Technology, College of Life Sciences, Beijing Normal University, Beijing 100875, China; 2 State Key Laboratory for Structural Chemistry of Unstable and Stable Species, Institute of Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100190, China)
  • Received:2009-06-25 Revised:2009-08-28 Online:2010-05-24 Published:2010-05-05
  • Contact: Zhao Changqi;Tang Yalin E-mail:zhaochangqi60724@yahoo.com.cn; tangyl@iccas.ac.cn

随着DNA G-四链体结构的发现和现代分子生物学技术对其与癌症关系的揭示，DNA G-四链体逐渐成为抗肿瘤药物研究的新靶点。c-myc启动区 G-四链体由于在细胞生长、增殖、凋亡、衰老及肿瘤形成等过程中的重要作用，成为DNA G-四链体中最受关注的序列之一。本文旨在对c-myc启动区 G-四链体的结构及靶向c-myc G-四链体的小分子配体的研究进展进行综述。首先，介绍c-myc G-四链体的生物学意义；其次，对几种常用的c-myc G-四链体的结构进行解析；最后，对以c-myc为靶点的小分子配体的研究进展及其与G-四链体的作用模式进行综述，并对目前以c-myc G-四链体为靶点、已经走向临床实验的CX-3543的开发与作用机制进行介绍。

关键词： 原癌基因c-myc, G-四链体, NMR, 小分子配体

The revealing of the relationship between the G-quadruplex and cancer by modern molecular biology techniques provides a new opportunity to the anti-cancer drugs research. Because of the important effect on cellular proliferation and apoptosis, the G-quadruplex in the c-myc promoter has emerged as an attractive target for anti-cancer therapeutic agents. The present article aims to highlight recent advances in the structure of G-quadruplex in the oncogene c-myc promoter and small ligands targeting the G-quadruplex. Firstly, the biological significance of c-myc G-quadruplex is introduced. Secondly, the structures of several c-myc G-quadruplexs are analyzed. Finally, the development of the small ligands targeting c-myc G-quadruplex is introduced, and the mechanism of the quadruplex-related drug candidate CX-3543 which has entered phase Ⅰ clinical trial has been explored.

Contents
1 Introduction
2 The NHE Ⅲ1 in the c-myc promoter forms an intramolecular parallel G-Quadruplex structure
3 The structure of G-quadruplex formed in the c-myc promoter
3.1 The G-quadruplex formed in Pu27
3.2 The G-quadruplex formed in Pu18
3.3 The G-quadruplex formed in MYC22
3.4 The G-quadruplex formed in MYC22-G14T/ G23T
4 Small molecules targeting c-myc G-quadruplex structures
4.1 The anti-cancer drug discovery targeting c-myc G-quadruplex structures
4.2 Other small ligands targeting c-myc G-quadruplex structures
4.3 Interaction modes between ligands and G-quadruplexes
5 Conclusion

Key words: Oncogene c-myc, G-Quadruplex, NMR, small ligands

中图分类号: 

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［1 ］ Qin Y，Hurley L H. Biochimie，2008，90: 1149—1171
［2 ］ Todd A K，Johnston M，Neidle S. Nucleic Acids Res. ，2005，
33: 2901—2907
［3 ］ Verdun R E，Karlseder J. Nature，2007，447: 924—930
［4 ］ Dash J，Shirude P S，Hsu S D，Balasubramanian S. J. Am.
Chem. Soc. ，2008，130: 15950—15956
［5 ］ Hurley L H，von Hoff D D，Siddiqui-Jain A，Yang D. Semin.
Oncol. ，2006，33: 498—512
［6 ］ Tian M Y，Zhang X F，Li Y，Ju Y，Xiang J F，Zhao C Q，Tang
Y L. Nucleosides，Nucleotides and Nucleic Acids，2010，29:
190—199
［7 ］ Seenisamy J，Rezler E M，Powell T J，et al. J. Am. Chem.
Soc. ，2004，126: 8702—8709
［8 ］ Sun D，Guo K，Rusche J J，et al. Nucleic Acids Res. ，2005，
33: 6070—6080
［9 ］ Armond R D，Wood S，Sun D，et al. Biochemistry，2005，44:
16341—16350
［10］ Cogoi S，Xodo L E. Nucleic Acids Res. ，2006，34: 2536—
2549
［11］ Dexheimer T S，Sun D，Hurley L H. J. Am. Chem. Soc. ，
2006，128: 5404—5415
［12］ Dai J，Chen D，Jones R A，et al. Nucleic Acids Res. ，2006，
34: 5133—5144
［13］ Rankin S，Reszka A P，Huppert J，et al. J. Am. Chem. Soc. ，
2005，127: 10584—10589
［14］ Fernando H，Reszka A P，Huppert J， et al. Biochemistry，
2006，45: 7854—7860
［15］ Phan A T，Kuryavyi A，Burge S，et al. J. Am. Chem. Soc. ，
2007，129: 4386—4392
［16］ Shirude P S，Okumus B，Ying L，et al. J. Am. Chem. Soc. ，
2007，129: 7484—7485
［17］ Todd A K，Haider S M，Parkinson G N，et al. Nucleic Acids
Res. ，2007，35: 5799—5808
［18］ Qin Y，Rezler E M，Gokhale V，et al. Nucleic Acids Res. ，
2007，25: 7698—7713
［19］ Mergny J L，Helene L. Nat. Med. ，1998，4: 1366—1367
［20］ Zhou Q J，Li L，Xiang J F，et al. Angew. Chem. Int. Ed. ，
2008，47: 5590—5592
［21］ Yang Q F，Xiang J，Yang S，et al. Chemical Communications，
2009，1103—1105
［22］ Zhang X F，Xiang J F，Sun H X，et al. J. Phys. Chem. B，
2009，113: 7662—7667
［23］ Yang Q F，Xiang J F，Li Q，et al. J. Phys. Chem. B，2008，
112: 8783—8787
［24］ Zhou Q J，Li L，Xiang J F，et al. Biochimie，2008，91: 304—
308
［25］ Li Q，Xiang J F，Li X D，et al. Biochimie，2009，91: 811—
819
［26］ Sun H X，Xiang J F，Zhang Y Z，et al. Chin. Sci. Bull. ，
2006，51: 1022—1026
［27］ Sun H X，Xiang J F，Tang Y L，et al. Biochem. Biophys. Res.
Commun. ，2007，352: 942—946
［28］ Sun H X，Tang Y L，Xiang J F. Bioorg. Med. Chem. Lett. ，
2006，16: 3586—3589
［29］ 张秀凤( Zhang X F) ，向俊锋(Xiang J F) ，田明月( Tian M Y)
等. 科学通报( Sci. Bull. ) ，2009，54(10) : 1374 —1386
［30］ 陆涛( Lu T) ，韩海泳( Han H Y) 等. 药学进展( Progress of
China Pharmaceutical Sciences) ，2001，5: 65—70
［31］ 吕小伟( Lv X W) ，朱驹( Zhu J) ，周有骏( Zhou Y J) . 国外医
学: 药学分册( Foreign Medical Sciences ( Section of
Pharmarcy) ) ，2004，31: 333—337
［32］ Pivetta C， Lucatello L， Krapcho A P， et al. Bioorganic ＆
Medicinal Chemistry，2008，16: 9331—9339
［33］ Seenisamy J，Bashyam S，Gokhale V，et al. J. Am. Chem.
Soc. ，2005，127: 2944—2959
［34］ Marcu K B，Bossone S A，Patel A J. Annu. Rev. Biochem. ，
1992，61: 809—860
［35］ Pelengaris S，Rudolph B，Littlewood T. Curr. Opin. Genet.
Dev. ，2000，10: 100—105
［36］ Pelengaris S，Khan M. Arch. Biochem. Biophys. ，2003，416:
129—136
［37］ Pelengaris S，Khan M. Expert Opin. Ther. Targets，2003，7:
623—642
［38］ Cole M D，McMahon S B. Oncogene，1999，18: 2916—2924
［39］ Spencer C A，Groudine M. Adv. Cancer Res. ，1991，56: 1—
48
［40］ Facchini L M，Penn L Z. FASEB J. ，1998，12: 633—651
［41］ Sakatsume O，Tsutsui H，Wang Y，et al. Journal of Biological
Chemistry，1996，127: 31322—31333
［42］ Cooney M，Czernuszewicz G，Postel E H，et al. Science，1988，
214: 456—459
［43］ Siebenlist U，Henninghausen L，Battey J，et al. Cell，1984，
37: 381—391
［44］ Boles T C，Hogan M E. Biochemistry，1987，26: 367—376
［45］ Yang D Z，Hurley L H. Nucleosides Nucleotides and Nucleic
Acids，2006，25: 951—968
［46］ Boles T C，Hogan M E. Biochemistry，1987，26: 367—376
［47］ Simonsson T， Pecinka P， Kubista M. Nucleic Acids Res. ，
1998，26: 1167—1172
［48］ Siddiqui-Jain A，Grand C L，Bearss D J，et al. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA，2002，99: 11593—11598
［49］ Grand C L，Powell T J，Nagle R B，et al. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA，2004，101: 6140—6145
［50］ Grand C L，Han H，Munoz R M，et al. Mol. Cancer Ther. ，
2002，1: 565—573
［51］ Ou T M，Lu Y J，Zhang C，et al. J. Med. Chem. ，2007，50:
1465—1474
［52］ Phan A T，Modi Y S，Patel D J. J. Am. Chem. Soc. ，2004，
126: 8710—8716
［53］ Da-Silva M W. Methods，2007，43: 264—277
［54］ Zhang N，Phan A T，Patel D. J. Am. Chem. Soc. ，2005，
127: 17277—17285
［55］ Lemarteleur T，Gomeza D，Paterskia R，et al. Biochemical and
Biophysical Research Communications，2004，323: 802—808
［56］ Ambrus A，Chen D，Dai J，et al. Biochemistry，2005，44:
2048—2058
［57］ Papadopoulos K，Mita A，Ricart A，et al. Mol. Cancer Ther. ，
2007，6(12) : 3462S—3463S
［58］ Borman S. Chem. Eng. News，2007，85 (22) : 12—17
［59］ Kerwin S M，Chen G，Kern J T，et al. Bioorg. Med. Chem.
Lett. ，2002，12: 447—450
［60］ Rangan A，Fedoroff O Y，Hurley L H. J. Biol. Chem. ，2001，276: 4640—4646
［61］ Sun D，Guo K，Rusche J J，et al. Nucleic Acids Res. ，2005，
33(18) : 6070—6080
［62］ Kato G J，Barrett J. Mol. Cell. Biol. ，1990，10: 5914—5920
［63］ Maiti S， Chaudhury N K， Chowdhury S. Biochemical and
Biophysical Research Communications，2003，310: 505—512
［64］ Ou T M，Lu Y J，Tan J H，et al. Chemmedchem，2008，3(5) :
690—713
［65］ Gabelica V，Baker E S，Teulade-Fichou M P，et al. J. Am.Chem. Soc. ，2007，129: 895—904
[1] 郑琳, 王宪, 张金利,李鍏. 基于G-四链体结构多态性的核酸纳米技术[J]. 化学进展, 2011, 23(5): 974-982.
[2] 孔德明. G-四链体-氯化血红素DNA酶在传感器设计中的应用[J]. 化学进展, 2011, 23(10): 2119-2131.
[3] 汪洋,马利勇,朱宁,陈丰秋,詹晓力. 分级孔沸石材料的合成、表征及其催化应用* [J]. 化学进展, 2009, 21(09): 1722-1733.
[4] 姚念环,贺文义,刘刚,Kit S.Lam. 核磁共振技术(NMR)在组合化学中的应用[J]. 化学进展, 2004, 16(05): 696-.
[5] 刘书芝,唐光诗. [60]富勒烯衍生物的对称性、碳笼结构与13C NMR谱*[J]. 化学进展, 2004, 16(04): 561-.
[6] 张忠知,杨勇,刘汉三. 锂离子电池电极材料固体核磁共振研究进展*[J]. 化学进展, 2003, 15(01): 18-.
[7] 成峰,柳红,罗小民,蒋华良,沈竞康,陈凯先,嵇汝运. 基质金属蛋白酶抑制剂设计的研究进展*[J]. 化学进展, 2001, 13(04): 283-.
[8] 麻锦彪,吴厚铭. 发现生物大分子高亲和性配体的新方法——SAR-by-NMR[J]. 化学进展, 1999, 11(03): 265-.