这一期金属药物专刊内容丰富多样。不仅反映了各个方面的发展趋势, 展示了我们的研究成果, 而且从所涉及的内容可以感觉出多种新意，也涉及一系列难以解决的问题。
      主要是研究思路上的创新。
      上世纪70年代铂类抗癌药物的研究与开发带来金属药物的复兴。至今研究的兴趣有增无减。尽管如此, 人们逐渐认识到一个问题。起始阶段金属药物的研究思路和模式受当时药物化学的学术思想影响很深。药物化学的基本概念和思路是上世纪中期研究有机化学治疗剂的活性与结构的关系总结出来的。当时 “一种药物一种靶”的药物化学概念和合成-筛选的研究模式占化学治疗剂研究的主导地位。 以DNA为靶分子的有机抗癌药研究是当时的热点，因此在抗癌金属药物研究中，也认定DNA为靶分子,认定与DNA结合为抗癌活性的分子基础，因此研究策略着重在设计和合成预期能够与DNA选择性结合的各种过渡金属配合物，用抑制癌细胞生长的试验筛选有效配合物。而且，还依据药物化学的基本原则，以药物与靶分子（或受体）的亲合力大小为预估活性的指标，使得我们在设计候选化合物时把药物小分子与靶分子加合物的热力学稳定性当作最重要的依据。尽管化学家在设计化合物时尽量寻求分子的多样性，但是由于对靶分子的亲和力的高低不能反映药理活性，绝大多数化合物没有可药用的效果。不仅抗癌药物，在其他方面也是如此。我们不得不考虑传统思路和方法上存在的不完善的地方。第一，从构-效关系出发基于改变分子结构以设计药物的化学途径存在不完善的地方。FDA批准碳酸镧作为晚期肾衰患者的高磷酸血症用药是最对我们研究稀土药用多年的人感到遗憾和困惑，但也是一个启发。为什么我们就没想到利用磷酸镧难溶这个最初级的化学知识把肠内的磷酸盐沉淀、排出体外。减少吸收呢？现在看来，在药物创新研究中，从病理过程中的关键环节出发研究如何用金属化合物的性质去纠正或干预是一条值得注意的途径。这条途径是：依据疾病发生发展的各个病理环节可以设计干预某一环节的药理作用，在从潜在的药理作用去寻找或设计药物。第二个问题是过度拘泥于对特定靶分子的结合。在这样的思路指导下，把结合特定的靶分子当作核心设计思想是不合适的，至少对于金属药物是不全面的。现在，即使在研究有机分子的药理作用时，对靶分子概念的理解发生了很大变化，甚至在某些场合靶分子已经被淡化了。实际上，有太多的药理作用没有特定的靶分子;有很多药理作用不能用传统的靶分子概念去解释。对于金属药物来说更是如此。而且，金属离子及其配合物不可能有选择地只跟一种受体或者一种靶分子作用。Fricker 以Metal based drugs: from serendipity to design为题写了一篇非常重要的综述[1]。他提出不能只看DNA一种靶分子，还有很多能够与金属物种作用的生物分子；而且也还有很多可以参与但是没有特定靶分子的反应。例如，通过用金属干预活性氧/活性氮物种的形成、转化以及用金属与蛋白质的邻二巯基的结合来改变细胞内/外氧化还原状态。
      其次，思路的创新表现在视野的开阔上。回想当年金属药物的研究有几个无形的框框限制了它的发展。从顺铂引发金属抗癌药物研究热，也推动了金属药物研究的迅速升温。但是追随这一思路的药物研究大都是利用重金属对癌细胞或对细菌和病毒的杀伤力。现在，突破了这个框框，研究对象扩大了。各种金属（也包括配体）干预细胞生命过程，干预人体代谢功能、干预神经传导等等药理活性的发现和利用成为研究热点。尤其是在心血管病、糖尿病、脑神经退行性病变等慢性病方面更体现干预策略的重要性。另外一个突破是由中药矿物药研究引起的。雄黄和砒石的抗癌作用研究结果不仅提出了一个新的抗癌作用机制，而且从雄黄研究看出强毒金属的极难溶解的矿物可能成为维持有效的极低浓度，同时控制毒性的方法。这一原则在朱砂等矿物药中也看到类似的结果。思路的拓宽还与近年来生物医学的一个发展趋势有关。这就是人们慢慢认识到疾病与疾病之间的关系。这些关系通过代谢网络和信号网络所联系。为什么“治一经，损一经”？几种疾病并发的内在联系是什么？能否在掌握这个关系的基础上发现多种效果的药物？人们突破了对一个患者同时发生的几种疾病“分而治之”的框框，力图找到疾病之间的联系，采取“重点突出，多向干预”的策略。在这方面，有时金属化合物有其独到之处。钒化合物就是一类同时具有降糖、抗癌、保护心脏和神经细胞等作用的化合物。它们的“多重作用”很可能是由于干预一两个共同的病理环节所造成的。本来从人的整体病理学看，糖尿病、心血管病、神经退行性病变以至恶性肿瘤之间存在有共同环节。因此，干预这些共同环节发挥“多重作用”是可能的。
      第三，如果达到上述目标，就要引入细胞生物学和分子生物学的概念和方法来研究金属化合物对于细胞网络的干预和影响。显然这已经成为金属药物研究的重要研究模式，也已经得到许多重要成果，例如三氧化二砷和雄黄之所以能够被现代临床医学接受就是因为能够用细胞生物学和分子生物学的概念和方法来解释其药理作用。同样对于钒化合物的降糖作用，对碳酸锂对神经系统的作用都是如此。不过现有的研究方法仍有局限性。我们只能研究干预细胞网络（包括决定物质和能量代谢的分子转换网络和决定细胞增殖、分化、存活和凋亡的信号转导网络）中的一条途径或一两个环节，而全细胞网络则是由多条途径组成的。途径之间相互沟通和制约，牵一发动全身。即便是只与两三种靶分子作用，它也会牵动其它途径，而影响全局。针对这一问题，Jakupec 等以Antitumour metal compounds: more than theme and variations，为题发表了他们的看法[2]。但是在研究方法上仍然是一难题。目前把希望寄托在金属组学、代谢组学、蛋白组学等等组学方法结合系统生物学的理论处理上。不过，要想预测和解释细胞系统和人体系统对金属化合物的整体反应还为时尚早。
      最后，金属药物的吸收、分布、代谢、排出和毒性（所谓ADME/Tox)的行为不容忽视。我们应该看到，吸收、分布、代谢、排出这几个性质决定药物的药效和毒性。从Gd核磁成像剂引起的严重副作用可以看出几个过去没有重视的问题：
      1 药物是给患者使用的。它在某些病理条件下的吸收、分布、代谢、排出会与正常人不同，因此毒性和活性都可能不同。
      2 金属化合物的代谢及在体内的转化与有机化合物不同，作为活性载体的金属是不变的，所有转化仅仅是配体交换和氧化还原等化学转化。不过转化决定了吸收、分布、排出的途径和量，也就决定毒性。
      3 金属药物的设计仅仅依据结构与药效的关系是不够的，必须全面考虑ADME/Tox的性质。
这期专刊的稿件各有特色，很难概括大家的成果和问题。因此，在这篇前言里，只是发表几点读后感。虽然难以求全，但是只要能够激发读者的兴趣，引起不同意见间的讨论，就达到目的了