自20世纪50年代起,生物医学工程作为一门独立的学科逐渐形成并迅速发展^[1]。根据美国国立卫生研究院的定义：“生物医学工程是结合物理学、化学、数学和计算机科学与工程学原理,开展生物学、医学、行为学或卫生学的研究;提出基本概念,产生从分子水平到器官水平的知识,开发新的生物学制品、材料、加工方法、器械和信息学方法,用于疾病预防、诊断和治疗,病人康复,改善卫生状况等目的。”

作为典型的交叉学科,生物医学工程本身是相关学科技术发展到一定时期交叉、结合的产物,随着相关学科的发展和新技术的产生,生物医学工程的领域范畴也在不断延展。在近80年的发展历程中,生物医学工程领域产出了诸如X-CT、MRI等影像诊断技术,介入治疗技术,人工心脏等人工器官制备和移植技术,不仅使得我们对人体内部结构与疾病形成的微观认知达到一个前所未有的水平,也为疾病诊疗提供了新的途径和方法^[2]。本文通过文献计量方法对近30年来国际和我国生物医学工程领域发展情况进行分析,旨在准确把握国际和我国生物医学工程领域的发展特点,为我国该领域的发展提供建议。

本文的数据来源于科睿唯安公司的Web of Science科技文献数据库。数据获取过程为：首先,基于专家推荐,结合《中国科学院文献情报中心期刊分区表》,选取涵盖生物医学工程领域研究范畴且能够反映该领域研究情况的典型期刊（表1）。随后,在Web of Science网络平台检索数据库中检索上述期刊在1990至2021年间发表的所有学术论文（Article）和综述论文（Review）,得到51 212篇论文。进一步选择国别为中国,得到11 612篇论文（2022年4月23日检索）。

对数据的处理过程包括：首先对检索得到的论文进行基本计量分析,得到论文发表年度、所属国家/地区等信息。随后利用VOSviewer和CiteSpace等软件进行计量分析,据此分析国际和我国生物医学工程领域的研究态势和研究热点等^[3⇓⇓-6]。

首先对检索得到的国际和我国生物医学工程领域论文进行发表年度分析（图1）。近30年间,国际生物医学工程领域的年度论文发表数量整体呈上升趋势,从1990年的192篇增长到2021年的3 381篇,表明在国际范围内,研究者们对生物医学工程领域的重视程度和研究投入不断增加。我国的论文发表数量在前10年（1990-1999年）一直维持在较低水平,年度论文发表数量低于20篇。自2000年开始,随着科研条件的完善和科研水平的提升,发文量逐年稳步提升,2021年达到1 322篇。

为进一步了解生物医学工程领域各国家/地区的研究现状,本研究统计了近30年各个国家/地区在该领域的发文情况,数据显示,论文发表数量排名前10的国家包括：美国、中国、英国、德国、韩国、日本、加拿大、法国、荷兰和意大利（图2）。其中,美国以18 453篇的发文量位居第一,占论文总量的比例达36%。中国排名第二,共发表论文11 612篇,占比为22.7%,且大幅领先排名第3的英国。

利用VOSviewer软件绘制我国生物医学工程领域论文的国际合作网络（图3）,并统计分析我国与其他国家的合作关系（表2）。在合作网络图谱中,节点的大小表示发表论文数量,节点间的连线越粗,表明合作越紧密、连接强度也越高。通过分析可以看出,我国与世界各国在生物医学工程领域存在紧密的合作关系,其中,我国与美国的合作关系最为紧密,另外与英国、德国、韩国、加拿大、法国等国家均具有不同程度的合作关系,这些国家也均是近30年间论文发表数量较多的国家,这表明我国已经融入了国际生物医学工程领域,与该领域的其他优势国家形成了良好的合作关系。

利用CiteSpace软件的双图叠加功能（Dual Map Overlays）来展示施引文献和被引文献所属期刊的领域分布,以及两者之间的引用关系,由此揭示生物医学工程领域与其他学科之间的交叉融合态势。

首先对检索得到的国际生物医学工程领域论文进行分析,如图4（a）所示,图中的连线反映了施引文献和被引文献期刊之间的引用关系,连线粗细程度反映了引用关系的发生频率。可以发现,国际生物医学工程领域的施引文献主要发表在生物学、免疫学、药学、化学、材料学等领域的期刊上。而被引文献期刊所属领域则更为广泛,除了上述提及的领域外,还包括外科科学、健康科学、药学、数学、计算科学、力学、生态学、动物科学、毒理学、康复工程学、社会学等领域,表明生物医学工程作为典型的交叉学科,与其他学科间具有广泛的交叉融合。另外值得注意的是,外科学、健康科学、护理学、药学等与疾病诊疗相关的学科也是生物医学工程领域论文的主要引文来源,体现了国际生物医学工程领域从面向疾病诊疗的实际问题出发开展研究的情况^[7,8]。

基于上述方法,对11 612篇中国生物医学工程领域的论文进行分析,结果如图4（b）所示。可以发现,我国生物医学工程领域被引文献主要集中在生物学、免疫学、药学、化学、材料学等领域。同时,与国际相比,我国生物医学工程领域对外科学、健康科学、护理学、药学等学科的文献引用程度明显不足,这表明我国在开展生物医学工程领域研究过程中,需要进一步加强与疾病诊疗过程中发现的实际问题结合。

为了进一步分析生物医学工程领域的主要研究内容和研究热点,利用VOSviewer软件对论文进行关键词共现分析,并构建关键词分布图^[9]。

图5（a）展示了国际生物医学工程领域论文关键词分布,图中关键词节点的大小表示关键词出现的频次。同时,关键词之间由于共现强度的不同会形成集聚现象,同一聚类中的关键词以相同的颜色表示。其中较为显著的聚类包括生物材料与再生医学（红色）、生物与医学纳米技术（黄色）、生化分析与生物传感（绿色）、医学影像与生物信息学（蓝色）、生物芯片与微全分析系统（紫色）。结合聚类内容以及图5（b）中关键词出现的平均年度具体分析如下。

（1）生物材料与再生医学

组织工程（tissue engineering）、生物打印（bioprinting）、体外试验（in-vitro）、生物材料（biomaterial）、生物相容性（biocompatibility）、分化（differentiation）、细胞外基质（extracellular matrix）、细胞附着（cell adhesion）等关键词构成了生物材料与再生医学聚类。这一聚类中关键词出现的平均年度较早,反映了国际生物医学工程领域长期以来利用生物学和工程学的理论方法开展组织修复、器官再造等方面的研究^[10,11]。随着人类寿命的延长,不可避免会面临器官、骨骼等人体组织的损伤,如何对损伤组织进行修复和再生是一大挑战。目前,损伤组织的修复方式包括：通过干细胞技术在体外直接形成器官;通过生物打印技术直接构建与损伤组织具有解剖结构和功能一致的组织和器官;通过利用细胞去分化和干细胞诱导分化技术,在损伤部位通过活性生物材料、小分子物质以及改变组织再生内环境等方法,诱导并再生出损伤的组织和器官等方法。而如何研发具有生物相容性的活性生物材料,如何构建有利于修复再生的生理微环境,以及如何诱导组织细胞表型改变进而产生修复再生等问题均是实现组织修复与再生的研究重点。

（2）生物与医学纳米技术

纳米颗粒（nano-particles）、递送（delivery）、载体（vectors）、癌症（cancer）、体内（in-vivo）、疗法（therapeutics）、毒性（toxicity）、共聚物（copolymers）、肽（peptide）等关键词构成了生物与医学纳米技术聚类^{[12⇓⇓-15]}。近年来,纳米技术逐渐应用到医学、生物学、制药等领域,如在载药、释药方面,可以利用纳米技术制备具有靶向性的药物,选择性递送到特定的器官和细胞,增强疗效并减少副作用。同时,利用纳米技术可以进一步减小药物颗粒尺寸,增加其与胃肠道的接触面积,进而提高药物利用率;在临床方面,制备具有特殊物理学和化学性能的纳米颗粒,一方面可作为基因载体进行基因治疗,另一方面也可以用于磁热疗等新疗法,对癌细胞进行定向清除。此外,利用纳米技术可以制备抗菌、抗病毒纳米材料,起到杀死细菌和阻止病毒感染的作用。然而,纳米材料进入人体后可能会产生特有的迁移、蓄积行为,进而表现出毒理学效应,需要综合考虑纳米材料在临床诊断、疾病治疗等方面可能带来的利益及其潜在的安全性问题^[16]。

（3）生化分析与生物传感

生物传感器（biosensor）、平台（platform）、固定（immobilization）、生物标记物（biomarkers）、石墨烯（graphene）、灵敏度（sensitivity）、葡萄糖传感器（glucosesensor）、免疫分析（immunoassay）、DNA检测（DNA detection）、抗体（antibodies）、即时检测（point-of-care）、脱氧核酶（DNAzyme）、低成本（low-cost）等关键词构成了生化分析与生物传感聚类^[17,18]。生物传感技术是生物学、化学、物理学和信息学等多学科集成的分析技术,这一聚类中关键词出现的平均年度较晚,表明这一聚类是近年来国际生物医学工程领域的研究热点。生物传感器的基本原理是利用生物活性材料作为感知元件,通过物理化学换能器将生物反应的信息转化成可定量识别的数字信号。早期的生物传感器以酶传感器为主,第一个酶传感器即是基于葡萄糖氧化酶催化葡萄糖氧化反应的原理来构建的葡萄糖传感器。随后,伴随着固定化技术的不断发展,产生了将抗原或抗体固定在载体上的免疫传感器和以微生物细胞作为生物敏感元件的微生物细胞传感器等新型生物传感器。随着生物传感新原理、新材料和新方法的研究不断深入,生物传感器正向着微型化、智能化和集成化方向发展,实现临床即时检测、长期在体监控和低成本检测等功能,更好地服务于疾病诊疗。

（4）医学影像与生物信息学

电子计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、脑电图（EEG）、分辨率（resolution）、图像重建（image reconstruction）、特征抽取（feature extraction）、网络（networks）、基因（genes）、转录（transcription）、系统（system）、模型（model）、动力学（dynamics）、分割（segmentation）、最优化（optimization）、深度学习（deep learning）、信号（signals）等关键词构成了医学影像与生物信息学聚类,这一聚类中关键词出现的平均年度同样较晚,表明这一聚类也是近年来国际生物医学工程领域的研究热点。

聚类中的部分关键词,如CT、MRI等,体现了生物医学影像的研究情况^[19,20]。生物医学影像以生命体健康状况的检测与评价为目标,不仅对疾病诊疗具有重要意义,也是揭示疾病形成、发生和发展机理的可视化手段。生物医学影像包括成像仪器、标记物和图像信息分析等三个主要构成环节。其中,成像仪器根据不同的成像原理构建,包括X射线成像、光学成像、核素成像、质谱成像、磁共振成像等。为实现特异性成像,通常需要借助标记技术,随着研究的深入,新标记物的制备和发现也将成像技术带入分子水平。下一阶段,开发具有高特异性和对比度、低毒性和高功能性的标记物,以及用于多种成像模态或可实现诊疗一体化的探针,是生物医学成像领域的重要研究课题。图像处理是生物医学影像的另一个重要环节,也是实现定量化分析的保证。随着成像分辨率的提高和成像视野的增大,如何高效处理图像数据是生物医学影像面临的另一挑战,而人工智能技术的引入为图像特征提取、噪声抑制等工作提供了便利,也推动了生物医学影像的数字化和远程化发展进程。

基因、转录等部分关键词体现了生物信息学的研究情况。生物信息学是以计算机为工具对生物信息进行储存、检索和分析的科学,其研究重点主要体现在基因组、转录组和蛋白质组等方面,目的是从核酸和蛋白质序列出发,分析序列中表达的结构功能的生物信息^[21,22]。因此,如何设计新的模型和算法,以便从核酸、蛋白质序列中挖掘生物信息学特征,进而分析和预测基因和蛋白质功能是这一领域的研究热点。

（5）生物芯片与微全分析系统

芯片（chip）、器件（devices）、阵列（array）、微流控芯片（microfluidic chip）、片上集成（on-chip）、通道（channels）、单细胞（single cell）、细胞培养（cell culture）、封装（encapsulation）、梯度（gradients）、压力（pressure）等关键词构成了生物芯片与微全分析系统聚类^[23,24]。生物芯片是通过微加工和微电子技术,把各种生物化学反应与分析过程集成在芯片表面所形成的微型生物化学分析系统,以实现对DNA、RNA、多肽和蛋白质等生物活性成分进行高通量、快速的检测。生物芯片技术具有微型化和高通量等特点,可以实现大量生化反应的同时进行,通过一次检测即可给出成千上万条信息,被广泛应用于基因组学与蛋白质组学的科学研究、临床疾病诊断、新药研发和食品安全等领域。随着生物芯片技术的应用领域不断延伸,如何研发新的加工技术,进一步降低生物芯片的制备成本,同时避免生物芯片制备流程对生物化学反应过程本身的影响,保证生物芯片的准确性和稳定性,是生物芯片技术未来需解决的问题。

综上可知,国际生物医学工程领域的研究包括生物材料与再生医学、生物与医学纳米技术、生化分析与生物传感、医学影像与生物信息学、生物芯片与微全分析系统等5个主要聚类,其中生物与医学纳米技术、生化分析与生物传感、医学影像与生物信息学等3个聚类中的关键词其平均出现时间较晚,是近年来国际生物医学工程领域的研究热点。另外,如纳米颗粒、石墨烯、深度学习等关键词分别出现在上述聚类中,表明国际生物医学工程领域在发展过程中不断融合纳米技术、人工智能等新兴技术,促进了新的生物医学工程技术的出现。

利用VOSviewer软件构建我国生物医学工程领域论文的关键词分布图,见图6。可以发现,我国生物医学工程领域的关键词形成了5个主要的聚类,包括生物材料与再生医学（红色）、生物与医学纳米技术（黄色）、医学影像与生物信息学（蓝色）、生物医学传感器件（绿色）、生物医学检测与分析（浅蓝色）。从整体来看,我国生物医学工程领域的关键词平均出现年代均较晚,且关键词出现频率和聚类方式与国际略有不同,表明我国生物医学工程领域虽然发展时间较短,但结合了我国相关领域研究优势,形成了一定的研究特色。相比其他聚类,生物与医学纳米技术、生物医学检测与分析、医学影像与生物信息学等3个聚类中的关键词的平均出现时间较晚,是近年来我国生物医学工程领域的研究热点。

生物材料与再生医学、生物与医学纳米技术、医学影像与生物信息学等3个聚类也出现在图5当中,但我国生物医学工程领域的关键词内容与国际有所不同,体现了我国生物医学工程领域的研究特色。具体来说,生物与医学纳米技术聚类中关键词数量较多,诸如纳米颗粒（nano-particles）、药物递释（drug-delivery）、光热疗法（photothermal therapy）等关键词具有较高的频次,表明纳米科技对我国生物医学工程领域研究起到了显著推动作用,我国在纳米科技领域的快速发展催生了诸多先进纳米材料和纳米技术,推动了新药物和新型治疗方法的产生。同时,与纳米技术相关的关键词也明显连接了生物医学传感器件等聚类,表明我国纳米技术的快速发展也推动了生物医学传感器件的微型化和集成化进程^[25]。医学影像与生物信息学聚类中的关键词较少,是尚在发展的研究方向,同时这一聚类中出现了诸如新型冠状病毒（Covid-19）等关键词,表明我国生物医学工程领域在应对新型冠状病毒疫情中发挥了支撑作用,如医学影像用于新型冠状病毒的确诊,生物信息学用于揭示新冠病毒基因序列等。

与国际相比,我国生物医学工程领域关键词分布图中出现了生物医学传感器件和生物医学检测与分析2个新聚类。其中,在生物医学传感器件聚类中,石墨烯（graphene）、碳纳米管（carbon nanotubes）、薄膜（films）等关键词具有较高的频次,主要反映了我国研究者在纳米科技等新兴技术的推动下,利用新材料作为构筑生物传感器件的功能性组件。而在生物医学检测与分析聚类中,信号放大（signal amplification）、非标记定量蛋白质组学（label free）、免疫分析（immunoassay）、核酸适配体（aptamer）等关键词具有较高的频次,反映了我国研究者从生物活性物质的选择和生物反应的信息转化等方面探索更优化的生物医学检测和分析方法。上述2个聚类中的关键词均归属于生物传感技术,但从关键词连接强度上被划分为了2个不同的聚类,表明我国的研究者在生物传感的生化机理和器件构筑方向均开展了较为深入的研究,但需要进一步加强两者之间的统筹,共同推动我国生物传感技术的发展。另外,国际生物医学工程领域中出现的生物芯片与微全分析系统聚类在我国并未发现,可能是因为我国生物医学传感器研究方向与国际相比发展更为独立,相应聚类中所包含关键词较多,使得生物芯片与微全分析系统聚类的关键词包含在生物医学传感器聚类中,未形成单独的聚类。

通过对检索得到的国际和我国生物医学工程领域论文进行计量分析,揭示国际和我国生物医学工程领域的研究态势、研究内容和研究热点,得到结论如下。

（1）在世界范围内,生物医学工程领域保持了较高的研究热度。我国生物医学工程领域的研究热度始于2009年,随后呈持续增长态势,并通过国际合作融入全球研究。然而,我国生物医学工程领域的产出水平与美国相比还存在一定差距,仍需要通过国家科技计划的稳定支持来促进生物医学工程领域的持续发展^[26]。

（2）国际上,生物与医学纳米技术、生物医学检测与分析、医学影像与生物信息学等研究方向是生物医学工程领域近年的研究热点,同时,生物医学工程领域在发展过程中不断融合纳米技术、人工智能等新兴技术,促进了新技术的产生。在我国,纳米科技等新兴技术的发展对生物医学工程领域起到了推动作用,新的纳米材料和纳米技术催生了新药物和新型治疗方法的产生,也使得我国生物医学传感器等研究方向得到了快速发展。

（3）与国际相比,我国的生物医学工程研究尚存在一定的不足。首先,我国生物医学工程领域虽然与相关学科之间具有一定的交叉融合,但是交叉领域不够广泛,尤其是与外科学、健康科学、药学等与疾病诊疗直接相关的学科的交叉融合较少,需要加强与疾病诊疗过程中发现的实际问题结合;其次,虽热我国在生物传感的生化机理和器件构筑方向均开展了较为深入的研究,但需要进一步加强两者之间的统筹,共同推动我国生物传感技术的发展。