脊髓损伤（spinal cord injury,SCI）是一种严重的中枢神经系统损伤,除了会导致损伤平面以下的感觉和运动功能部分或完全丧失外,还会导致泌尿系统并发症、呼吸系统并发症、痉挛、疼痛、植物性神经反射亢进和骨质疏松症等各种疾病,严重影响患者的生活质量甚至危及生命。据统计,全世界每年新发脊髓损伤病例高达13.3万~22.6万例,且脊髓损伤患者一生的治疗康复费用平均达75万美元以上^[1,2,3]。高昂的治疗费用、长时间的康复治疗以及劳动力的丧失给个人及社会带来沉重负担。脊髓损伤修复是医学领域一个重要课题。本研究希望通过分析脊髓损伤修复领域的技术发展趋势、主要研发力量、研究热点等,为科研人员提供参考。

专利数据来自Derwent Innovation数据库,在标题中搜索如下关键词,并加上学科分类限制：("spinal cord damage" OR "spinal cord injur*" OR "Spinal cord repair*" OR "Spinal cord regener*",排除学科分类Instruments Instrumentation,Optics,Food Science Technology,Computer Science,Engineering,Telecommunications),在数据库中检索到脊髓损伤修复相关专利后,通过人工判读的方式加以确认构成总数据集。截至2020年3月,一共检索到脊髓损伤修复相关专利723项（一个专利家族为一项）,3 118件专利成员（一项专利家族在不同的国家申请的专利单独计数为一件）。

同时,根据修复方法的不同,将脊髓损伤修复专利分为3大类：（1）生物材料类;（2）细胞修复类;（3）药物类。利用人工判读的方法对723项专利进行分类,如果专利中同时涉及了两种以上的材料类型,根据其主要发明内容将其归为其中一类。

通过Derwent Innovation平台中的Themes主题分析功能,对脊髓损伤修复领域的研究热点进行可视化聚类分析,形成类似等高线地形图。其中,地图中的点为单篇专利,山峰表示相似专利形成的不同技术主题,白色区域表示专利集中的领域和研究热点。

三大类脊髓损伤修复技术的研究内容主要包括：（1）生物材料技术：开发水凝胶、纳米材料、蛋白支架、体外预制的框架型材料、3D 打印新型材料等^[4]进行修复。（2）细胞修复技术：主要通过干细胞移植来修复脊髓损伤,例如胚胎干细胞、神经干细胞、间充质干细胞、诱导性多能干细胞等^[5]。（3）药物技术：主要开发化学药物、蛋白和核酸药物、中药成分药物等^[6]。经过分析发现,723项专利中,75%的专利属于药物类专利,17%的专利涉及细胞修复,8%的专利涉及生物材料修复（图1）。

从专利的年度产出数量来看,脊髓损伤修复领域的发展趋势如下（图2）。

（1）1975–2001年,脊髓损伤修复领域专利数量较少,并以药物开发和细胞修复类专利为主。

这一时期,该技术领域每年申请的专利数量较少,不超过20项,总体呈现缓慢增加的趋势,技术研发处于萌芽期。最早的专利出现于1975年,美国弗吉尼亚大学采用类胡萝卜素增加氧气在血浆中的扩散率,减少神经组织的二次坏死。1975–1995年期间,申请的相关专利均为药物类;细胞修复相关专利出现于1996年,加拿大麦吉尔大学采用来自嗅觉上皮或舌头的含有感觉受体的前体细胞来治疗脊髓损伤等神经系统疾病,此后,细胞修复相关专利开始逐渐增多;这一时期还未出现生物材料相关专利。

（2）2001年之后,脊髓损伤修复专利呈现波动式增长趋势,生物材料专利开始出现。

2001年之后,每年的专利申请数量在20~55项之间,呈现波动增长。药物依然是该领域的技术开发主体。随着干细胞技术的发展,细胞修复相关专利明显增多。2004年,出现了生物材料修复相关专利,美国加州大学申请了多组分聚合物纤维材料的相关专利,纽约州立大学申请了包含软骨素酶或其功能衍生物的纳米颗粒技术。2008年之后,材料修复相关专利呈现增长趋势。2012年,美国Anthrogenesis公司等采用生物打印技术生产包含细胞和细胞外基质的3D生物支架来治疗脊髓损伤等,此后细胞修复和生物材料的结合使用开始增多。由于专利技术从申请到公开存在时滞,因此2018年之后的专利数据仅供参考。

（1）中、美两国在脊髓损伤修复领域的研发优势明显。

对申请人所在国进行分析,可以反映各国的专利持有情况。分析后发现美国是脊髓损伤修复领域最主要的技术持有国,申请专利298项,占该领域专利总数的41%,其次是中国,申请了132项专利,约占全球专利的18%,英国和日本均持有34项专利,并列第三位,约占全球的5%。此外,加拿大、德国、韩国、瑞士、以色列、西班牙和法国分列第5至第10位（表1）。TOP10国家专利总量占全球该领域专利总量的85%。

（2）药物和细胞修复领域,美国的专利数量最多;生物材料领域,中国的专利数量最多。

从各国在三个子领域持有的专利数量来看,美国在药物和细胞修复两个领域表现十分出色,专利数量排名全球第一位,在生物材料领域排名第二位。中国在生物材料领域表现突出,专利数量排名第一位,在药物和细胞修复领域的专利数量位列第二位。英国以药物研发为主,日本、加拿大和韩国以药物研发、细胞修复为主,德国和瑞士以药物研发为主（图3）。

（1）全球主要研发机构中,美国的医药企业和大学表现活跃。

如表2所示,持有相关专利数量大于5项的主要研发机构共有20个,其中来自美国的机构最多,共10个,包括6个医药企业、3个大学和1个医院,企业表现十分活跃。来自中国的研发机构有4个,包括2个研究所、1个大学和1个医院,中国的研发力量主要还集中在科研机构,企业较少参与。除了中美机构,还包括来自韩国（3个科研机构）、英国（1个企业）、瑞士（1个企业）、日本（1个科研机构）的机构。

从持有的专利数量来看,英国的葛兰素史克公司专利数量最多,其次是加州大学系统、中国科学院遗传与发育生物学研究所。从近4年（2016–2019）申请的专利数量来看,英国的医药企业、中国的研究机构和医院、韩国的研究机构较为活跃。葛兰素史克公司、中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所、中国科学院遗传与发育生物学研究所、温州医科大学附属第二医院、延世大学及SUNGKWANG医疗基金会等近4年新申请的专利数量在4~10项左右。

（2）全球主要研发机构涉及脊髓损伤药物开发的专利最多。

从全球主要研发机构持有的专利所属分类来看（表3）,药物类专利数量最多,主要包括化学药物、蛋白药物、核酸药物等。例如葛兰素史克公司以有机化合物药物为主,同时还涉及抗体药物;加州大学系统的专利主要涉及蛋白、核苷酸、化学药物开发;默克公司以蛋白药物开发为主;温州医科大学附属第二医院和庆熙大学还涉及中药成分药物专利。

表3中有4家研发机构来自中国,这些机构的专利以生物材料类为主,同时还会涉及部分药物开发。例如,中国科学院遗传与发育生物学研究所持有的专利涉及生物支架材料、蛋白药物等;中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所持有的专利涉及生物支架材料、抗体药物等;中山大学持有导管材料和药物开发相关专利。

脊髓损伤修复领域的研究热点包括利用胶原蛋白支架和水凝胶等生物材料以及干细胞进行修复治疗,还包括各类新型药物的开发。

从图4可以清晰看出该技术领域主要分为生物材料、细胞修复和药物三个部分,与之前的专利分类是一致的。其中生物材料领域的研究热点包括：利用胶原蛋白支架、水凝胶和3D打印技术进行修复治疗;细胞修复领域的研究热点是开发各类干细胞进行修复治疗;药物领域的研究热点包括：镇痛药物、新型药物组合、中药成分、NOGO抗体和各种重组蛋白、氨基吡啶和口服药片、卤代烷氧基和烷基等化合物的开发和利用。

对比2014年前后的研究热点可以发现：2014年之前的研究热点主要集中在各种药物研发,具体包括ATF4转录激活因子通路抑制剂、镇痛药物、氨基吡啶/卤代烷氧基/烷基类药物、NOGO抗体和各种重组蛋白药物,干细胞和细胞培养相关研究也较多;2014年之后干细胞研究热度与之前接近,由于2014年之后仅有5年统计时间,因此可以推测2014年之后干细胞研究开始加速。此外,2014年之后,胶原蛋白支架、水凝胶和3D打印技术是新的研究热点。对比2014年前后心肌损伤修复领域的研究热点可以发现,生物材料领域和干细胞领域的研究开始兴起。

脊髓损伤修复领域的核心专利是指对该技术领域影响力较大的专利。专利持有人通常会根据技术的应用前景和先进性预判其市场占有率,对专利有选择性地进行市场布局。本报告采用“五方专利”作为核心专利。五方专利是指同一项专利在美国、欧洲、日本、中国和韩国这5个全球最主要的市场均进行了申请。

分析发现,脊髓损伤修复领域有80项核心专利,核心专利主要来自美国、英国、瑞士、德国、日本和韩国。其中,美国持有约40%的核心专利,表现出众。其次是英国,持有15%的核心专利,瑞士排名第三,持有14%的核心专利（图5）。中国仅有1项核心专利。

从机构层面来看（表4）,持有核心专利的主要机构均为知名医药企业,这与它们注重市场保护是分不开的。其中诺华公司、葛兰素史克公司、罗氏公司、强生公司等以化学药物开发为主,包括喹唑、喹啉、吲哚、咪唑、吡唑类衍生物。BIOGEN公司以Sp35抗体药物为主,ANTHROGENESIS公司以细胞修复技术为主。四川大学是中国唯一持有五方专利的机构（1项）,涉及三维多孔聚氨酯支架技术。

从五方专利的研究热点来看（图6）,这些重要专利主要集中在药物研发,其次是细胞修复研究,生物材料类相关研究较少。其中,药物研发主要集中在抗体药物（Sp35抗体或Nogo抗体等）、嘌呤衍生物类药物、转录因子抑制剂药物以及疼痛抑制药物（新三嗪、羰基化合物等）。细胞修复研究主要围绕胎盘干细胞、胚胎干细胞和神经干细胞等。此外还包括仿生植入物相关研究。

通过对该技术领域主要发展趋势、研发力量、研究热点等进行分析,得到如下结论。

（1）脊髓损伤修复领域的专利以药物开发研究为主,细胞修复和生物材料相关专利近年明显增加。

脊髓损伤修复领域的早期专利以药物开发为主,截至目前,药物专利的数量占该领域专利总量的四分之三。早期药物专利以化学药物为主,随着分子生物技术的发展,蛋白质药物和核酸药物数量逐渐增多。细胞修复和生物材料专利虽然出现相对较晚,但是近几年发展十分迅速。2014年之后,脊髓损伤修复领域的研究热点主要集中在胶原蛋白支架、水凝胶、干细胞、药物组合、ATF4转录激活因子通路抑制剂等相关研究。

（2）中国和美国是脊髓损伤修复领域的主要研发国家。

从各国持有的专利数量来看,中美两国是该技术领域的佼佼者。在药物开发和细胞修复领域,美国申请专利最多,在生物材料领域,中国申请专利最多。从核心专利的持有情况来看,欧美国家的知名医药企业表现出色,持有大量核心专利,中国仅有1项核心专利。近几年,中国科学院遗传与发育生物学研究所、中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所在生物材料领域和药物方向申请了较多专利,四川大学涉及三维多孔聚氨酯支架技术的材料类专利在多个国家进行了布局。

（3）欧美制药企业在脊髓损伤修复领域表现出色,中国企业并不活跃。

欧美国家的制药企业在脊髓损伤修复领域申请了大量专利,并持有多项核心专利,表现十分活跃。企业持有大量专利通常预示着产业化已经开始,说明欧美国家的相关技术已经开始走向产业化。中国在该领域的技术开发以科研机构为主,企业表现并不活跃,持有专利数量较少,因此,中国脊髓损伤修复技术要实现产业化还将面临诸多考验。