芦可替尼（又称鲁索替尼,鲁索利替尼,Ruxolitinib）是一种口服JAK1和JAK2酪氨酸激酶抑制剂,用于中危或高危的原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis,PMF）（亦称为慢性特发性骨髓纤维化）、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化（Myelofibrosis secondary to polycythemia vera,PPV-MF）或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化（Myelofibrosis secondary to primary thrombocytosis,PET-MF）的成年患者,可以治疗与上述疾病相关的脾肿大或其他症状^[1],其化学结构如图1所示。

芦可替尼由因塞特公司研发,于2011年获得美国食品药品管理局（Food and Drug Administration,FDA）批准上市,成为第一个获准的专门治疗骨髓纤维化的药物。芦可替尼于2012年和2014年先后获得欧盟药品管理机构（European Medicines Agency,EMA）和日本独立行政法人医药品及医疗器械综合管理机构（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency,PMDA）的上市批准,并于2017年获得中国国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration,CFDA）的进口批准,是我国唯一针对骨髓纤维化发病机制的靶向治疗药。目前芦可替尼已获全球多个国家批准,因塞特公司仅负责芦可替尼在美国的销售,美国以外市场的销售由诺华股份有限公司负责。

在Cortellis数据库中,通过药物名称检索,共得到4个芦可替尼相关药物信息（表1）。目前已经上市的药物是来自因塞特公司和诺华股份有限公司的片剂,其针对的适应症包括血液病、癌症、免疫疾病、炎症等。另外,可以看到因塞特公司正在研发芦可替尼乳膏,用于治疗轻度至中度特应性皮炎以及年龄≥12岁的青少年和成人白癜风,该研究正处在3期临床阶段^[2]。同时,康塞特医药品有限公司也正在开发采用氘化学技术修饰的芦可替尼分子用于治疗斑秃,处在2期临床研究中。可见,芦可替尼的适应症随着临床研究的进行不断延展。

2020年2月,华中科技大学同济医院提交了芦可替尼联合输注间充质干细胞治疗重症新型冠状病毒肺炎患者的临床研究注册信息^[3]。本文基于专利信息,分析芦可替尼药物的适应症及国内外布局现状,探讨我国医务工作者应用该药治疗新型冠状病毒感染肺炎时可能遇到的专利壁垒。

本文的专利数据来源为Cortellis、Pubchem、Derwent Innovation和Incopat数据库。截至2020年2月28日,通过药物检索和专利检索相结合的检索策略,经过判读获得与芦可替尼药物密切相关的专利91项。数据说明：一个专利家族代表了一“项”专利技术,如果该项专利技术在多个国家提交申请,则在统计分析中,一项专利对应多“件”专利。本文对专利的“项”数和“件”数做了区分,在此特作说明。

2006年,因塞特公司发明了作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2, 3-b]吡啶和吡咯并[2, 3-b]嘧啶,即芦可替尼,并在全球多个国家/地区进行了专利布局,包括美国、中国、日本、韩国等,在中国的专利申请号为CN201310058988.2,将于2026年12月专利权到期。2008–2012年因塞特公司围绕核心化合物进行了芦可替尼药物后续专利布局,涉及中间体、制备方法、用途等药物外围专利。2013年起全球多个机构开始涉足芦可替尼药物相关研发,同样围绕核心专利进行外围专利布局。中国研发机构在芦可替尼药物领域的专利布局自2013年开始,涉及芦可替尼的中间体制备、用途等方向。从图2可以看出,2013–2016年是芦可替尼药物相关专利申请的高峰期,随后申请量有所下降。近3年的专利数据受专利公开滞后影响,仅供参考。预计随着抗新冠状病毒的临床研究以及其他适应症相关临床研究的持续,该药的新用途专利申请数量会进一步增加。

专利受理国在一定程度上反映了专利申请人关注的潜在市场。芦可替尼药物相关专利在全球布局广泛,共涉及五十多个国家/地区组织。如图3所示,美国（受理专利129件）是该药物专利的主要布局国家,其次是欧洲地区（受理专利72件）和中国（受理专利60件）。另外,日本（60件）、澳大利亚（49件）也位列专利受理量前5位。从世界知识产权组织受理的专利申请量（45件）可知,PCT（Patent Cooperation Treaty）专利申请是该药物进行专利布局的主要途径之一。因此,美国、欧洲和中国是芦可替尼药物研发机构比较关注的市场。

芦可替尼药物相关专利的申请机构与药物临床研发机构基本一致（表2）,主要是因赛特公司、诺华股份有限公司和康塞特医药品有限公司。其他参与该药物专利布局的机构还有德国通益公司、美国达纳法伯癌症研究公司、ACLARIS治疗公司、吉利德科技公司和H.LEE李莫菲特癌症中心研究院,印度的雷迪斯博士实验室,中国的佛山市腾瑞医药科技有限公司、华东师范大学和苏州旺山旺水生物医药有限公司等。但是因赛特公司、诺华股份有限公司和康塞特医药品有限公司3家机构的专利申请量之和超过全球芦可替尼药物相关专利的50%,机构优势明显。

对因赛特公司的专利进行深入分析,挖掘其针对芦可替尼药物的专利布局策略。如图4所示,因塞特公司于2006年申请了芦可替尼药物的基本专利。随后,进行了制剂、中间体、疗法和用途4种类型的专利布局。经过专利解读,可以发现因赛特公司申请了局部用制剂、缓释制剂、蛋白抑制剂等制剂专利,治疗肿瘤的疗法专利以及治疗干眼、皮炎、腋臭等用途专利。其中,除了用途专利和治疗骨髓增生性肿瘤的低剂量联合疗法专利,其他专利均在中国进行了布局,且部分专利已获得中国授权。可见,因赛特公司针对芦可替尼药物的专利布局较为完善,并且随着临床研发的不断开展,专利布局仍在持续进行中。

诺华股份有限公司是因赛特公司的合作伙伴,调研显示两家公司就治疗罕见血癌进行了合作研究,因赛特公司还授权诺华股份有限公司开展芦可替尼可显著缩小骨髓纤维化患者脾脏体积的相关实验。对诺华股份有限公司的专利进行解读后发现其专利集中布局在芦可替尼疗法方向以及同其他药物联合治疗的用途方向。康塞特医药品有限公司的专利集中于保护芦可替尼的氘代衍生物,与其正在进行的临床试验一致,侧重于芦可替尼治疗皮肤病方面的用途研发。

中国国家知识产权局共受理芦可替尼药物相关专利60件,涉及34个专利家族（34项）,分别来自12家中国机构、5家美国机构以及1家瑞士机构。具体分析各机构在华布局的专利数量,美国机构申请16项,瑞士诺华申请8项,中国机构申请13项²(² 部分专利为多个机构合作申请,所以按机构统计时,1项专利可能进行多次计数。)。可见,虽然开展专利布局的中国机构数量最多,但专利数量相对较少,机构的平均申请量为1项,研发力量分散;美国和瑞士在机构数量上少于中国,但机构的平均申请量分别为3项和8项,研发力量较为集中,机构优势明显。

图5展示了各研发机构来华进行专利布局的时间点。由图可见,美国因赛特公司和瑞士诺华公司在华开展专利布局的时间较早,且具持续性。而国内研发机构的专利申请时间较晚,且呈零星式布局。因此,国内研发机构处于跟随式技术研发阶段。结合表3的机构专利数量情况,建议国内研发机构加强合作,逐步形成芦可替尼药物研发的领军力量。

中国机构针对芦可替尼药物的专利布局涉及芦可替尼的中间体制备、用途等方向,见表4。佛山市腾瑞医药科技有限公司、华东师范大学和苏州旺山旺水生物医药有限公司各申请2项专利,其他机构专利申请量均为1项。目前,有效专利分别来自武汉恒瑞达生物医药科技有限公司、上海北卡医药技术有限公司、海化生命（厦门）科技有限公司的3项中间体的制备技术,华东师范大学和苏州昊帆生物股份有限公司共同研发的1项合成工艺,复旦大学附属上海市第五人民医院的1项药物应用。佛山市腾瑞医药科技有限公司的2项制剂制备专利撤回失效。从中国机构的国际布局分析,福建师范大学的组合物专利于2019年4月提交了PCT申请,正大天晴药业集团股份有限公司的合成工艺专利提交PCT申请后进入了欧洲、美国和日本国家阶段,其中美国专利已经得到授权（US10562904B2）。

芦可替尼由美国因塞特公司研发,并与瑞士诺华股份有限公司合作实现商业化。目前已在全球多个国家获得批准上市。已经上市的药物用于治疗血液病、癌症、免疫疾病、炎症等,正在临床阶段的药物拟用于治疗轻度至中度特应性皮炎、青少年和成人白癜风、斑秃等皮肤病。

分析表明,芦可替尼的基本专利掌握在因赛特公司手中,且因赛特公司围绕基本专利进行了制剂、中间体、疗法和用途4种类型的外围专利布局。诺华股份有限公司拥有其多项治疗和用途方向的专利。康塞特医药品有限公司通过专利布局保护了芦可替尼的氘代衍生物。从专利布局的集中度看,芦可替尼的原研企业从基本专利到后续专利布局相对完善,专利布局集中度较高。并且伴随着临床试验的进行,其外围专利会持续布局。

美国、欧洲和中国是芦可替尼药物研发机构比较关注的市场。超过一半的专利掌握在美国和欧洲机构手中。从国内机构的专利布局看,我国参与芦可替尼药物研发的机构数量多,但单个机构的专利数量少,申请时间晚,研发力量分散,且专利申请主要集中在中间体和制备方法方向,在制剂和用途方面的布局数量较少,因而面临的专利壁垒较高。随着抗新型冠状病毒临床试验的进行,我国应重视芦可替尼药物用途方向的专利布局。

目前国内不具备芦可替尼生产能力。武汉恒瑞达生物医药科技有限公司、上海北卡医药技术有限公司、海化生命（厦门）科技有限公司在中间体制备技术方向的专利授权有效,华东师范大学和苏州昊帆生物股份有限公司共同研发的1项合成工艺专利、复旦大学附属上海市第五人民医院的1项药物应用专利授权有效。另外,正大天晴药业集团股份有限公司的合成工艺专利已获美国授权。建议我国加强研发机构之间的合作,针对芦可替尼药物尚未保护的晶型、新的合成工艺等方向进行专利布局。