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科学观察, 2020, 15(5): 25-31 doi: 10.15978/j.cnki.1673-5668.202005004

专利分析

氯喹药物在抗病毒方向的全球专利布局与研发态势分析

魏雪梅, 赵亚娟,*, 郑丽丽

中国科学院文献情报中心 北京 100190

Chloroquine Development Trend Analysis from the Perspective of Patent

Wei Xuemei, Zhao Yajuan,*, Zheng Lili

National Science Library, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100190, China

通讯作者: *E-mail: zhaoyj@mail.las.ac.cn

Corresponding authors: * E-mail: zhaoyj@mail.las.ac.cn

Online: 2020-10-15

摘要

该文梳理了我国将氯喹应用于新型冠状病毒肺炎的历程,分析了其药理作用。通过检索Cortellis和Incopat数据库,从年度申请趋势、申请人、适应症、抗病毒、抗肺疾病等维度进行了氯喹在抗病毒方向的国际专利布局分析。文章就我国抗新型冠状病毒化学药物的专利布局和研发工作提出建议,以期为我国药物研发攻关提供支撑和启发。

关键词: 氯喹 ; 新型冠状病毒肺炎 ; 专利分析 ; 研发态势

Abstract

This article reviewed the application of chloroquine to COVID-19 in China, and analyzed its pharmacological effects. Through retrieving the Cortellis and Incopat databases, chloroquine patents were analyzed in terms of annual application trends, applicants, indications, antiviral and anti-pulmonary diseases, etc. At last, this paper put forward some suggestions on the patent layout and research and development of chemical drugs against COVID-19 in order to provide support and inspiration for the research and development of drugs in China.

Keywords: chloroquine ; COVID-19 ; patent analysis ; research and development trend

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魏雪梅, 赵亚娟, 郑丽丽. 氯喹药物在抗病毒方向的全球专利布局与研发态势分析[J]. 科学观察, 2020, 15(5): 25-31 doi:10.15978/j.cnki.1673-5668.202005004

Wei Xuemei, Zhao Yajuan, Zheng Lili Chloroquine Development Trend Analysis from the Perspective of Patent[J]. SCIENCE FOCUS, 2020, 15(5): 25-31 doi:10.15978/j.cnki.1673-5668.202005004

1 引言

氯喹(又名磷酸氯化喹啉、磷酸氯喹啉、磷酸氯喹)是一种4-氨基喹啉,具有抗疟疾,抗炎和潜在的化学增敏和放射增敏活性,可用作抗疟疾、抗炎药和抗病毒药。自1944年开始应用于临床,最初用来治疗疟疾,之后用途逐渐扩大,1951年用于治疗氯喹类风湿关节炎等。为了有效应对新型冠状病毒肺炎,医学机构对试验的药物进行系统化、规模化的筛选,其中氯喹经过试验,显示出一定疗效。

2019年爆发新型冠状病毒肺炎疫情,随着疫情扩大,我国科研人员加速开展药物和治疗方案的筛选工作,其中氯喹作为抗击新型冠状病毒肺炎的有效药物之一,受到国家卫健委和科研人员的关注(见图1)。2020年1月28日,中科院武汉病毒所与军事医学科学院毒物药物研究所联合发现氯喹在细胞层面上对新型冠状病毒有较好的抑制作用。2月4日国家卫生健康委在加强新型冠状病毒感染的肺炎重症患者医疗救治有关情况的发布会上公布氯喹为抗病毒活性的治疗药物之一,其在体外研究中已经展示出了非常好的抗新型冠状病毒的活性。该药物正处于递次推进动物实验和临床试验阶段,而且,在临床试验中氯喹已呈现出新型冠状病毒肺炎的治疗效果。北京、广东等十多家医院开展临床研究,累计入组患者超过100例。同日,中科院武汉病毒所在Cell Research上发文表示氯喹能在体外有效抑制新型冠状病毒[1]。2月15日国务院联防联控机制新闻发布会上提到湖南也将启动氯喹的多中心临床试验。2月17日国务院联防联控机制新闻发布会上表示,疗效专家组一致认为氯喹是上市多年的老药,用于广泛人群治疗的安全性可控,基于前期的临床研究结果,可以明确氯喹治疗新冠肺炎具有疗效,推荐将其纳入新版诊疗指南。2月19日国家卫健委发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》,在试用药物中增加氯喹(成人500 mg,每日2次)治疗方案。3月3日,国家卫健委又发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》,对氯喹的治疗方案规定为:18~65岁成人,体重大于50公斤者,每次500 mg,每日2次,疗程7天;体重小于50公斤者,第一、第二天每次500 mg, 每日2次,第三至第七天每次500 mg,每日1次。

图1

图1   磷酸氯喹定为新型冠状病毒治疗有效药物的历程图(截至2020年4月29日)


2 氯喹抗病毒的药理作用

氯喹的抗病毒药理较为复杂,主要包括:(1)抑制病毒,氯喹能够抑制病毒的基因表达[2],及通过抑制记忆性T细胞自噬而诱导其凋亡[3];(2)自噬抑制剂,由溶酶体降解的细胞机制,通过抑制自噬反应干扰病毒的感染和复制,减少病毒入侵人体过程中造成宿主细胞的自噬反应,有效控制病毒感染的作用;(3)抑制内吞体pH值,氯喹可以改变内吞体的pH值,对通过内吞体途径侵入细胞的病毒感染具有显著的抑制作用[3];(4)免疫调节,抑制浆细胞样树突状细胞(pDC)活化,进而有效降低免疫活化水平[4]

3 专利分析

3.1 检索策略构建

在Incopat全球专利数据库和Cortellis数据库中,对氯喹(或磷酸氯喹)相关专利进行检索,构建专利检索式:(TIAB=((氯喹or磷酸氯喹 or “Chloroquine”)not (抗氯喹 or 抗磷酸氯喹 or 耐氯喹 or resist*))),基于初级检索结果,开展人工判读进行专利清洗。后续专利分析均按照申请日优先的策略进行专利的同族合并,专利按项进行统计,共2 518项。

3.2 专利年度申请趋势分析

关于氯喹的专利保护方式主要分为两类:第一类,氯喹为主要技术点,在主权利要求中保护,涉及氯喹制备方法、制备设备、组合物和评价方法等;第二类,氯喹在适用症和组合物方面担当某个功能药,在从属权利要求中保护。由于任何保护方式都可用于评价创造性,因此本分析涵盖以上两类保护方式的氯喹技术。

氯喹的相关专利起始于1955年左右,经历三个阶段,第一个阶段:1970年之前,专利技术主要集中于化合物制备、药物剂型研究和药物制备;第二个阶段:1970–2000年,氯喹主要用于组合药物研发,以及应用于疟疾、红斑狼疮症和风湿类关节炎疾病等适应症;第三阶段:2000年至今,鉴于氯喹药理的复杂性和传统药的稳定性,氯喹的新用途被陆续挖掘,同时氯喹参与更多组合物的研发,氯喹性能的评价方法也越来越多(见图2)。

图2

图2   氯喹技术研究的专利趋势


注:由于多数专利均存在同族情况,同一项发明在多个国家或地区提出专利申请,因此在研究专利申请趋势时均采取合并同族,以专利族进行统计。检索时间截止到2020年2月6日。

3.3 专利申请人TOP20分析

在氯喹技术专利的前20位申请人中(表1),有3位来自中国,分别为浙江大学(组合药及制备方法)、广州凯普生物科技有限公司(制备方法及适应症药物)和郑州泰丰制药有限公司(组合药及制备方法)。

表1   专利申请量TOP20申请人

序号 申请人 专利族数量/项 所属国家
1 英国帝国化学工业集团 16 英国
2 圣朱迪儿童研究医院 8 美国
3 斯特林制药公司 7 美国
4 科学与工业研究委员会 5 美国
5 帝国化学工业有限公司 5 英国
6 JUSTICE E OBI 5 美国
7 GARNET BIOTHERAPEUTICS 4 美国
8 KASTAN MICHAEL 4 美国
9 KOSAK KENNETH M 4 美国
10 NICHOLAS PIRAMAL印度有限公司 4 印度
11 华盛顿大学 4 美国
12 浙江大学 4 中国
13 美国BD公司 3 美国
14 DESIGNMEDIX INC 3 美国
15 尊宝生物科技有限公司 3 中国
16 俄勒冈州立大学 3 美国
17 密西根州立大学 3 美国
18 广州凯普生物科技有限公司 3 中国
19 郑州泰丰制药有限公司 3 中国
20 ALBANI SALVATORE 2 日本

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3.4 氯喹用途专利分析

氯喹可用于治疗多种疾病,比如:疟疾、肠外阿米巴病、类风湿性关节炎、红斑狼疮症、癌症等,还可以提高免疫力,抑制寄生酶血红素聚合酶、干扰核酸的生物合成。在氯喹的用途专利中,氯喹作为主药、组合药的原料药或者配合药用于各种适应症的治疗(见图3),比如:疟疾、肾病、银屑病、癌症、关节炎、红斑狼疮、寄生虫和抗病毒。除了氯喹作为疟疾用药的大量专利外,癌症、肿瘤的专利量较多,其次,抗病毒、关节炎和寄生虫治疗的相关专利也拥有较大占比,这与氯喹复杂药理作用适用于多种适应病症,癌症、肿瘤和病毒性疾病逐渐增多相关。

图3

图3   氯喹用途专利适应症比例图


3.5 氯喹抗冠状病毒专利分析

由于此次疫情涉及新型冠状病毒,因此,本次分析还对氯喹在冠状病毒中的应用专利进行检索和分析,采用Incopat全球数据库,检索式为“TIAB=(氯喹 or “Chloroquine”) AND TIABC=(冠状病毒 or “coronavirus”)”(见表2)。

表2   氯喹抗冠状病毒的专利列表

标题 公开(公告)号 申请日 简单同族 公开内容 当前法律状态 国别
冠状病毒感染的治疗方法 US20170027975A1 2015/4/7 US20170027975A1; US10434116B2 提供了氯喹治疗冠状病毒感染的方法,其中在任何所述方法期间还施用抗病毒药物。 授权 美国
用于治疗疾病溴结构域抑制剂 US20160060260A1 2015/8/28 US20160060260A1 氯喹用于治疗冠状病毒 未授权失效 美国
治疗冠状病毒感染的方法 WO2015157223A1 2015/4/7 WO2015157223A1 氯喹用于治疗冠状病毒感染。例如,治疗可通过施用神经递质抑制剂,信令激酶抑制剂,雌激素受体抑制剂,DNA代谢抑制剂或抗寄生虫剂。 部分进入指定国家 美国
抗疟治疗药物的新用途 CN1612735A 2002/11/12 CA2466338C; EP1450803A4; IL161821D0;
CN1612735A; EP1450803A1; CN1289086C; CA2466338A1; HK1075619A1; AU2002363443A1; AU2002363443B2; MXPA04004393A; WO03039546A1; JP2005512998A
氯喹用于治疗冠状病毒感染。例如,治疗可通过施用神经递质抑制剂,信令激酶抑制剂,雌激素受体抑制剂,DNA代谢抑制剂或抗寄生虫剂。 未缴年费 美国
抗疟疾治疗剂的用途 US20040167162A1 2002/11/12 US20040167162A1 本发明涉及抗疟疾化合物在治疗和预防腺病毒或鼻病毒感染中的用途。 暂缺 美国
吸入式抗病毒贴剂 US20040071757A1 2003/6/10 WO2004110401A2; WO2004110401A3; US20040071757A1 本发明提供了一种用于预防处于危险中的哺乳动物的呼吸道感染的方法。 所述方法包括使有可能进入哺乳动物呼吸道的活呼吸道病原体与治疗有效量的精油接触。 当与精油接触时,活的呼吸病原体被灭活。 所述精油的来源是位于哺乳动物鼻通道附近的贴剂。 本发明还提供了一种试剂盒,其包括所述粘合剂贴片,用于放置在所述鼻通道上的面罩,包装材料,以及任选地使用所述粘合剂贴片和面罩的说明。 未授权失效 美国

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氯喹用作冠状病毒相关疾病治疗的专利共有5个专利族,其中一个专利族包括中国专利,为了了解其在中国的保护状态,在表2列出了中国专利。5个专利族的专利申请人均来自美国,根据数据库中的法律状态来看,仅US20170027975A1为授权状态。

在治疗冠状病毒的相关专利技术中,氯喹通常与其他药物组合使用,CN1612735A公开氯喹用作人冠状病毒,该中国申请的专利也已失效。

3.6 氯喹抗肺纤维化的专利分析

由于此次新型冠状病毒引发下呼吸道感染,造成肺部疾病,肺纤维化,因此,本次分析还对氯喹在肺纤维化中的应用专利进行检索和分析,采用incopat全球数据库,检索式为“TIAB=(氯喹 or “Chloroquine”) AND TIABC=((肺 or “lung”) and (“fibre” or 纤维))”(见表3)。

表3   氯喹抗肺纤维化的专利列表

标题 公开号 申请日 申请人 法律状态 公开内容
氯喹胆固醇衍生物及其制备方法和用途 CN108424434A 2017/2/13 四川大学 在审 本发明还提供了上述氯喹胆固醇衍生物的制备方法和用途。本发明提供的氯喹胆固醇衍生物能有效抑制大鼠成纤维细胞的增殖,并能有效治疗肺纤维化,且能发挥抗炎作用,为制备抗纤维化、抗炎及抗肿瘤药物提供了新的选择
牛磺熊去氧胆酸的新用途 CN106031731A 2015/3/18 中国医学科学院基础医学研究所 在审 牛磺熊去氧胆酸防治肺纤维化效果显著优于氯喹

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氯喹用于肺部疾病治疗的专利共有2项,申请人全部来自中国,其中,四川大学申请的CN108424434A提到氯喹胆固醇衍生物用于肺纤维化治疗;中国医学科学院基础医学研究所的CN106031731A仅提到氯喹可用于治疗肺纤维。

4 氯喹国内生产厂商

氯喹的临床用药磷酸氯喹片虽然是投放市场多年的老药品,但仍在生产的厂家并不多。面对此次疫情,国内药企重启生产线保障供应,部分药企已经快速获得贷款,研发适用于新冠肺炎危重病人和儿童的新剂型。

从国家药监总局的药品注册信息来看,我国共有35家氯喹生产厂商(见附表)。药品均为磷酸氯喹的片剂、注射液。

附表   磷酸氯喹国内生产厂商列表

编号 药品 生产厂商 国药准字
1 磷酸氯喹 重庆西南制药二厂有限责任公司 国药准字H50021199
2 磷酸氯喹片 四川升和药业股份有限公司 国药准字H51021350
3 磷酸氯喹片 广州白云山光华制药股份有限公司 国药准字H44020115
4 磷酸氯喹片 四川大冢制药有限公司 国药准字H51020092
5 磷酸氯喹片 云南省陇川县章凤制药厂 国药准字H53021445
6 磷酸氯喹片 重庆科瑞制药(集团)有限公司 国药准字H50020717
7 磷酸氯喹片 精华制药集团股份有限公司 国药准字H32020803
8 磷酸氯喹片 石药集团欧意药业有限公司 国药准字H13023032
9 磷酸氯喹片 深圳市中联制药有限公司 国药准字H44021798
10 磷酸氯喹片 浙江巨泰药业有限公司 国药准字H33020927
11 磷酸氯喹片 昆药集团股份有限公司 国药准字H53021195
12 磷酸氯喹 重庆康乐制药有限公司 国药准字H50020047
13 磷酸氯喹片 昆明贝克诺顿制药有限公司 国药准字H53020933
14 磷酸氯喹片 广州白云山光华制药股份有限公司 国药准字H44020165
15 磷酸氯喹片 广东众生药业股份有限公司 国药准字H44020906
16 磷酸氯喹片 山西太原药业有限公司 国药准字H14020249
17 磷酸氯喹片 地奥集团成都药业股份有限公司 国药准字H51021896
18 磷酸氯喹片 四川大冢制药有限公司 国药准字H51020072
19 磷酸氯喹片 合肥利民制药有限公司 国药准字H34022661
20 磷酸氯喹片 华北制药股份有限公司 国药准字H13020517
21 磷酸氯喹片 云南省陇川县章凤制药厂 国药准字H53021446
22 磷酸氯喹片 三才石岐制药股份有限公司 国药准字H44023257
23 磷酸氯喹 精华制药集团南通有限公司 国药准字H32025155
24 磷酸氯喹片 四川大冢制药有限公司 国药准字H51021869
25 磷酸氯喹片 精华制药集团股份有限公司 国药准字H32020804
26 磷酸氯喹片 昆药集团股份有限公司 国药准字H53021196
27 磷酸氯喹片 昆明贝克诺顿制药有限公司 国药准字H53020932
28 磷酸氯喹片 重庆西南制药二厂有限责任公司 国药准字H50021032
29 磷酸氯喹注射液 金陵药业股份有限公司浙江天峰制药厂 国药准字H20055920
30 磷酸氯喹 佛山市南海北沙制药有限公司 国药准字H32024962
31 磷酸氯喹片 上海青平药业有限公司 国药准字H31020698
32 磷酸氯喹片 上海信谊天平药业有限公司 国药准字H31020869
33 磷酸氯喹片 上海上药中西制药有限公司 国药准字H31020423
34 磷酸氯喹片 上海上药中西制药有限公司 国药准字H31020422
35 磷酸氯喹片 四川升和药业股份有限公司 国药准字H51021351

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5 总结

从上述分析结果来看,氯喹做为传统药物,应用于细菌或病毒引起的多种疾病。

从专利资料来看氯喹可用于治疗冠状病毒和肺纤维化,美国在氯喹应用于冠状病毒治疗方向的探索处于世界先列,并且,对部分专利进行了全球多国家布局。在氯喹应用于肺纤维化方向,我国领先于其他国家,相关专利的申请人国别均为中国,但全球性专利布局状态不理想,没有其他国家的同族专利。

氯喹用于治疗冠状病毒和肺纤维化的专利数量不多,且多数处于失效状态或在审状态,在中国目前不存在有效状态的相关专利。

我国具备独立的药品生产能力,有多家药厂生产氯喹的临床药品,主要剂型为磷酸氯喹片剂和注射液。

基于氯喹稳定的临床应用试验及复杂的药理作用,国内的研发机构和公司的研发重点可集中于氯喹在各种适应症的研究,以及氯喹作为原料的组合药物的研发及制备方法,尤其当前形势下,可重点关注氯喹在新型冠状病毒适应症的转用方式,以及降低氯喹毒性的组合药物。拥有可行技术思路后,及时做好知识产权保护,获取技术方案的专利权。

参考文献

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Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro

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李晨钟, 张素华, 薛耀明, .

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[J]. 广东医学, 2005,26(11):1461-1462.

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向思颖, 张高红, 郑永唐.

氯喹/羟氨喹在艾滋病治疗中的应用研究进展

[J]. 国际药学研究杂志, 2017, (1):13-17.

[本文引用: 1]

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