阿比多尔（又称阿比朵尔,Arbidol）是一种抗病毒药物,由前苏联药物化学研究中心研制开发,于1993年在俄罗斯首次上市。主要用于治疗A类、B类流感病毒引起的流行性感冒。其化学结构如图1所示。

阿比多尔的药理作用是通过激活2,5-寡聚腺苷酸合成酶（抗病毒蛋白）,特异性抑制病毒脂质囊膜和宿主细胞膜的接触、黏附和融合,从而阻断病毒的复制。研究证明,阿比多尔在体内、外均具有明显的抗流感病毒作用^[1]。此外,阿比多尔还具有抗氧化、免疫刺激和诱导作用,对培养细胞、动物和人进行研究的结果显示,阿比多尔能够诱导产生干扰素,对巨噬细胞的吞噬功能有显著的活化作用,具有非特异性防御能力^[2]。

俄罗斯、乌克兰等国家已有十余年的阿比多尔临床应用经验,该药被俄罗斯国家药典委员会推荐给成年人和儿童作为甲型流感病毒和乙型流感病毒的治疗药和预防药。2004年,俄罗斯对服役军人进行的一项研究表明,预防性应用阿比多尔可以减少急性呼吸道病毒感染,还可以减少病毒和细菌混合性肺炎的发生率^[3]。近些年,有较多研究证明其对SARS及MERS冠状病毒均有一定的抑制活性作用^[4,5]。鉴于SARS和MERS病毒与2019新型冠状病毒同属于β属冠状病毒,且在结构上非常相似,推测阿比多尔可以有效抑制COVID-19。《武汉协和医院处置2019新型冠状病毒感染策略及说明》中有琦效（盐酸阿比多尔片）的用药推荐^[6]。2020年2月4日,李兰娟院士团队公布了阿比多尔体外细胞实验结果：阿比多尔在10~30微摩尔浓度下,与药物未处理的对照组比较,能有效抑制冠状病毒达到60倍,并且显著抑制病毒对细胞的病变效应^[7]。

目前,阿比多尔相关文献聚焦在安全性药理^[8]、合成路线^[9]、人体药动学^[10]、生物等效性^[11]、合成工艺优化^[12]等研究方向,还没有涉及专利分析的文献。本文从专利数据入手,对申请趋势、专利权人及技术方向等进行分析,梳理出阿比多尔药物相关的国内外专利布局概况,为我国药物研发攻关工作提供信息支撑。

本文的专利数据来源为Cortellis、Pubchem和Incopat数据库。截至2020年2月28日,通过药物检索和专利检索相结合的检索策略²(² 专利检索策略：TIAB=(ARBIDOL or Abidol or ARBIDOLE or 阿比多尔 or 阿比朵尔);药物检索策略：药物名称=ARBIDOL。),经过判读获得与阿比多尔药物密切相关专利85件。

图2展示了阿比多尔药物相关专利的年度申请趋势,1986年的专利RU2008004C1为阿比多尔的基础专利,由前苏联的药物化学中心与全苏科研化学制药研究所、列宁格勒流行病学微生物学卫生研究所（现名圣彼得堡流行病与微生物研究所）共同申请,该专利披露了阿比多尔最初的研发目的是预防和治疗流感病毒B,一年后,他们发现该药物具有干扰素-诱导和免疫调节活性,于是申请了专利RU2033157C1。1988–2002年为阿比多尔专利空白期。2003年,阿比多尔上市并掀起研发热潮,俄罗斯Schelkovo维生素厂研发了阿比多尔基的药物制剂,申请的专利RU2003126512A至今有效;同年,受SARS疫情的影响,中国石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司和吉林省吴太感康药业有限公司开始布局阿比多尔抗SARS病毒用途、制剂和组合物方面的专利。2004–2008年,阿比多尔药物专利申请平稳,年申请量维持在5件左右。随着阿比多尔核心专利的到期,全球药物研发机构开始布局阿比多尔外围专利,2009–2011年进入专利申请高峰期。在经历了2013年的下滑后,2014年专利申请量开始回升,此时中国爆发了H7N9流感病毒,中国机构的专利申请量有所增长。受专利公开滞后影响,近3年的专利申请量仅供参考。预计随着抗新型冠状病毒相关医疗研究的进行,阿比多尔的新用途专利会持续增加。

专利受理国在一定程度上反映了专利申请人关注的潜在市场。从阿比多尔专利的全球布局可以看出,阿比多尔专利的受理国家/地区有中国、俄罗斯、美国、日本、乌克兰和欧洲等（表1）。此外,世界知识产权组织受理了4件PCT专利申请,欧亚专利组织受理了1件专利申请。专利申请机构主要来自俄罗斯、中国、乌克兰和美国。因此,中国和俄罗斯是阿比多尔药物的主要研发国家和重点关注市场。从各国研发机构申请专利的国家/地区分析,俄罗斯研发机构比较关注国际市场,除俄罗斯本国之外,在美国、中国、日本等国家/地区进行了专利布局。中国研发机构比较注重在本国进行专利布局,仅提交了1件PCT申请。

阿比多尔药物的研发机构主要来自中国和俄罗斯,如表2所示。前苏联的药物化学中心、列宁格勒流行病学微生物学和卫生研究所、全苏科研化学制药研究所是阿比多尔核心专利的所有者。中国的石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司和俄罗斯的埃科比奥法姆有限公司、Masterklon公司是主要专利权人,申请专利较多。除此之外,中国还有湖北丽益医药科技有限公司、江苏吴中医药集团有限公司等五十多个机构参与了阿比多尔药物的研发,国外还有俄罗斯酶公司、俄罗斯医学科学院、俄罗斯图腾科技生产及贸易中心内部股份公司、俄罗斯Masterlek公司、俄罗斯Schelkovo维生素厂、乌克兰利沃夫国立医科大学、乌克兰Shupyk国立医学院和美国斯克利普斯研究所也是阿比多尔药物的研发机构³(³ 部分机构由于专利量少,未在表2中列出。)。

中国专利指中国专利权人申请的专利。根据前面分析,阿比多尔的中国专利申请数量较多。经过技术解读发现中国专利主要集中在用途、制备方法、组合物和制剂方向,此外还涉及复合物、晶型、类似物、盐、中间体等相关方向,如图3所示。国外专利则集中在组合物方向,其次是用途方向,制剂、复合物、类似物和疗法方向有少量专利布局。

中国研发机构共申请专利57件,其中56件为在华专利,1件PCT申请,该PCT申请未能在有效期内进入国家阶段。图4展示了56件在华专利的申请人类型和法律状态概况。通过专利申请人类型分析发现企业（41件）是主要研发力量,占比73%。另有科研单位（6件）、大专院校（4件）、机关团体（3件）等参与了阿比多尔药物的研发⁴(⁴ 部分专利有多个申请机构,此处对每个机构均独立进行统计。)。从法律状态分析,目前失效专利（撤回10件、驳回9件、未缴失效9件）占比50%,授权有效专利（15件）占比27%,剩余专利处于审中状态。需要提醒中国研发机构注意的是,虽然中国专利较多,但是一半专利已经失效,应保持持续研发,并加强有效专利布局。

通过专利技术解读,筛选出治疗冠状病毒及肺炎用途的专利,如表3所示。中国石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司布局了阿比多尔在预防和治疗SARS病毒药物中的用途,该专利于2019年未缴失效;广州医科大学附属第一医院等机构联合申请了盐酸阿比多尔在制备预防和治疗抗中东呼吸系统综合征冠状病毒的药物中的应用,武汉大学申请了治疗肺炎用途专利,这两件专利撤回失效。因此,目前中国没有阿比多尔药物治疗冠状病毒及肺炎用途的有效专利。

中国有6家企业可以生产多种制剂的阿比多尔药品,包括片剂、颗粒、胶囊、分散片等,见表4。其中,具有“原料制剂一体化”优势的江苏吴中医药市场占比最高。目前,石药集团和江苏吴中医药已经捐赠该药用于支持新型冠状病毒感染的肺炎防控工作。

进一步分析这6家生产企业的阿比多尔专利储备,从表5可以发现江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂、石家庄中硕制药有限公司、江苏涟水制药有限公司、石家庄四药有限公司有专利布局,石药集团欧意药业有限公司拥有石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司的专利授权,海南先声药业有限公司没有相关专利申请。其中,石家庄四药有限公司的2件专利保护了一种阿比多尔及其盐干混悬剂及其制备方法,目前1件驳回失效,1件处于审中状态;江苏涟水制药有限公司的专利：一种阿比多尔颗粒及其制备方法,撤回失效;江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂先保护了一种阿比多尔制剂及其制备方法,驳回失效,随后又提交了2件甲磺酸阿比多尔的制备专利,目前处于审中状态,甲磺酸阿比多尔可以解决盐酸阿比多尔在水中几乎不溶、制剂溶出较慢、口服生物利用度低等问题^[14],可见甲磺酸阿比多尔是江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂的研发方向;石家庄中硕药业集团有限公司进行了甲磺酸阿比朵尔冻干粉针制剂、治疗病毒性感冒药物组合物的研发,相关专利驳回失效,目前拥有治疗带状疱疹的药物组合物的有效专利;石药集团欧意药业有限公司于2013年接受了石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司关于阿比朵尔的复方制剂、包合物、缓释片制备方法、预防和治疗乙型肝炎、HIV病毒、SARS病毒用途方面6件专利的转让,但目前仅1件专利（阿比朵尔在制备预防和治疗乙型肝炎、HIV病毒药物中的用途）有效,其他5件专利在2019年因未缴失效。综上所述,中国阿比多尔生产机构的有效专利储备较少,尤其是因未缴失效的专利应引起相关机构的重视。

阿比多尔由前苏联药物化学研究中心研制开发,其核心专利已经过期。药物上市后,全球研发机构从2003年开始外围专利布局,专利申请量随着SARS、流感等疫情的爆发有升高趋势,在疫情过后相对平稳。

从专利国际布局看,阿比多尔相关专利的申请机构主要来自中国和俄罗斯,乌克兰和美国有少数机构进行了研发。主要布局国家也是中国和俄罗斯,可见中国和俄罗斯既是阿比多尔的主要市场又是主要技术来源地。整体来看,阿比多尔药物研发机构各自的专利申请量不大,集中度不高。

从国内机构的专利布局看,国内申请人数量和申请量占比都较高,主要布局重点在于用途、制备方法、组合物和制剂,在治疗冠状病毒及肺炎用途方面也布局了少量专利,但均已失效。可见,我国企业生产阿比多尔并不存在专利壁垒,国产阿比多尔药品的医药生产企业有6家,包括片剂、颗粒、胶囊和分散片等多种制剂。目前生产厂家的有效专利保护薄弱,具有潜在风险,需提醒相关企业持续进行有效专利布局。随着抗新冠状病毒临床试验的进行,我国应根据临床研发结果及时跟进药物新用途方向的专利布局。