达芦那韦(darunavir) 化学名为[(1R, 5S, 6R) -2, 8-二氧双环[3.3.0-癸烷-6-基-N-[(2S, 3R) -4-[(4-氨基苯基) 磺酰基-(2-甲基丙基) 氨基]-3-羟基-1-苯基-丁烷-2-基]氨基甲酸酯。

达芦那韦是由强生公司的子公司爱尔兰的泰博特克药品公司（Tibotec）开发的一种蛋白酶抑制剂,是治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的第二代蛋白酶抑制剂,选择性抑制病毒感染细胞中HIV编码的Gag-Pol多蛋白的裂解,从而阻止成熟的感染性病毒颗粒的形成^[1],已在美国、欧盟及其他国家和地区上市,商品名为Prezista。

达芦那韦与HIV-1蛋白酶紧密结合,Kp值为4.5×10^﹣12 M。因此达芦那韦对于蛋白酶抑制剂耐药相关的突变（RAM）具有一定的疗效。基于这一机理,武汉大学中南医院于2020年2月3日申请了将达芦那韦/考比司他或洛匹那韦/利托那韦片联合胸腺肽α1联合治疗新型冠状病毒肺炎的随机、开放、对照临床研究^[2]。

近年来出现了越来越多的RNA病毒类传染病,蛋白酶抑制剂则是治疗RNA病毒类传染病的重要药物之一,因此对其开展进一步的研究对于传染病防治具有重要意义。本文将从专利角度出发,对全球达芦那韦领域研发现状进行分析,重点对达芦那韦相关专利布局情况、国家间竞争分析和重点申请人进行分析,探讨我国可能面临的专利壁垒,并就我国抗新型冠状病毒化学药物的专利布局和研发工作提出建议。

本文的数据来源为Pubchem和Incopat。在Pubchem中以darunavir 或 Prezista作为关键词检索得到47件专利,在Incopat数据库中对摘要、权利要求和标题进行检索,检索式为：TIABC=(地瑞那韦 or 地瑞拉韦 or 地瑞那韦 or 地瑞那韦 or 达芦那韦 or darunavir or Prezista),得到376件专利,将上述检索结果进行合并去重。截至2020年2月6日,共检索到402项达芦那韦相关专利。

早在1993年,辉瑞公司旗下的GD SEARLE公司就申请了专利DE122007000045I2,公开了达芦那韦的结构式和制备方法。此后印度西普拉公司的美国专利US6248775及其同族专利EP0715618等也公开了达芦那韦及其制备方法。WO99/067417、WO99/067254、WO2005/063770及WO2010/023322进一步公开了达芦那韦的制备方法。WO03/106461公开了多个达芦那韦的溶剂合物假多晶型及其制备方法,包括达芦那韦水合物、达芦那韦乙醇合物、达芦那韦丙酮合物等。

图1给出了达芦那韦的专利申请趋势,申请高潮在2007–2014年,专利申请涵盖了制剂、晶型、制备工艺和组合物。2007年时专利申请重点集中在化合物和用途上,2014年之后,专利布局的重点在于组合物和制备工艺。

由上述专利申请的布局趋势可以看出,达芦那韦的化合物、制剂、晶型、组合物和制备工艺的专利布局已经较为全面,而对于其用途相关的专利申请集中在2007年,针对近年新出现的各种病毒性的流行病,缺乏相应的用途专利。

对全球达芦那韦专利申请数量较多的前7个国家进行分析（图2）,印度共申请相关专利140项,位居全球第一位。从专利IPC分布分析发现（图3）,印度相关专利集中于达芦那韦类杂环化合物、达芦那韦组合物和剂型改进的研究,在达芦那韦碳环化合物和用途方面的专利布局较少。美国对于达芦那韦的研究重点则在于剂型改进,其次在于达芦那韦杂环化合物。爱尔兰对于达芦那韦的布局重点在于剂型的改进。我国对于达芦那韦的研究则集中在达芦那韦的杂环化合物方面。法国的研究者主要关注达芦那韦的组合物。以色列和瑞士的研究集中在达芦那韦的组合物和杂环化合物方面。可见,我国目前在达芦那韦领域的专利布局相对比较单一,而印度近年来已经成为全世界的重要仿制药大国,我国可以在密切跟踪印度的相关研发成果的基础上快速切入达芦那韦的研究。

爱尔兰、美国和印度的大型医药公司针对达芦那韦布局了大量的专利。我国的九洲药业股份有限公司和滨州医学院也布局了一定数量的专利。

爱尔兰杨森科学公司自2007年开始在全球进行专利布局,2011年则进行了重点布局。布局的重点国家/地区包括美国、澳大利亚、中国、日本、欧洲和加拿大。

美国的吉利德公司在达芦那韦药物的专利布局也开始于2007年。2011年和2012年进行了大量布局。布局的重点国家/地区包括美国、欧洲、澳大利亚、中国、韩国、日本和加拿大。

爱尔兰的泰博特克药品公司在达芦那韦药物的专利布局也开始于2007年,并且当年在多个国家/地区布局了较多的专利,泰博特克药品公司是首先将达芦那韦推广成功的公司,在专利布局方面也是先行一步。布局的重点国家/地区包括美国、欧洲、澳大利亚、中国、日本、澳大利亚和加拿大。

印度和欧洲是印度公司达芦那韦药物专利布局的重点国家和地区,此外,在日本、中国和加拿大的专利布局数量也较多。

爱尔兰杨森科学公司重点布局了达芦那韦的制剂和组合物,申请量最高。吉利德公司则重点关注活性组合物的改进、组合物制剂和晶型改进,爱尔兰的泰博特克药品公司在制剂改进方面申请了较多专利。印度四家公司的专利申请集中在组合物改进、制备工艺和晶型改进上。其中爱尔兰的杨森科学和泰博特克药品公司都是强生旗下控股或部分持股的公司。

我国的浙江九洲药业股份有限公司是一家医药原料药及中间体研发商,其针对达芦那韦布局了较多（7项）专利,如下表5所示。

从2011年开始,浙江九州药业股份有限公司针对达芦那韦德晶型、中间体和制剂都进行了专利布局。其业务涉及中枢神经类、抗感染类、非甾体类、降糖类、心血管类等治疗领域,抗病毒药物中间体主要包括Navir中间体和Atazanavir中间体^[3]。可见,达芦那韦及其中间体并非浙江九洲药业股份有限公司的规模化产品。

2018年7月,强生公司在华制药子公司西安杨森制药有限公司宣布,我国国家药品监督管理局正式批准其药物普泽力（达芦那韦考比司他片）与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染成年患者,其中包括：抗逆转录病毒药物初治成年患者,以及未出现达芦那韦耐药相关突变的既往接受抗逆转录病毒药物治疗的成年患者。然而笔者检索发现,西安杨森制药有限公司在达芦那韦领域并没有专利申请。

总体而言,国外大型公司对于达芦那韦进行了长期的专利布局。我国拥有达芦那韦专利的申请人不具备生产能力,具有生产能力的企业则未布局达芦那韦的相应专利。我国要突破国外大公司在达芦那韦方面的专利壁垒,还需要加大支持和投入,引导更多企业重视达芦那韦药物的研发。

病毒的历史表明,人类与病毒的斗争将长期存在。从困扰人类的艾滋病、丙型肝炎、流感、SARS和埃博拉病毒,再到当下的新型冠状病毒,人们一直希望开发出有效的抗病毒药物。然而,病毒独特的结构和增殖方式,让抗病毒药物研发存在天然挑战。超过十年的新药研发周期也使得短期发现针对突发传染病疫情的特效药为之不易。因此,每当病毒性流行病到来之时,从现有的抗病毒药物中筛选合适的药物是重要的研发方向之一。达芦那韦是一种现有的用于治疗艾滋病的药物。由于新冠病毒与艾滋病毒致病机理类似,目前我国出现了将其用于新型冠状病毒肺炎治疗的临床试验。

对于达芦那韦的国内外专利布局分析发现,达卢那韦药物的专利布局重点分别为：研发成功时的化合物及其制备方法专利,此后为制剂、晶型、制备工艺和组合物专利,2014年之后,专利布局的重点则转向组合物及其制备工艺专利。我国研究者可以从达卢那韦组合物及其制备工艺作为起点,进行进一步的优化,并相应的开展专利布局。

国外大型医药公司在达芦那韦药物上的专利布局较为全面。在我国有芦达那韦生产能力的西安杨森制药有限公司并不具备独立知识产权,其母公司强生公司下属的爱尔兰泰博特克药品公司则针对制剂进行了重点专利布局,爱尔兰杨森科学公司对于芦达那韦的制剂和组合物申请了专利,美国吉利德公司针对活性组合物的改进、组合物制剂和晶型改进也分别申请了专利。我国浙江九洲药业股份有限公司针对达芦那韦的专利申请重点在于中间体和晶型,授权数量较少,滨州医学院的专利申请均为用途专利。整体而言,国外公司的专利布局较为全面,对我国达芦那韦的生产形成了较高的专利壁垒。我国企业可以在寻求国外合理授权的基础上,加强自主研发,有些企业可以在具有一定优势的方面如中间体和药物用途方面持续进行深入研究,争取局部形成技术优势,早日实现专利交叉授权。