编者按

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情爆发以来,确诊人数持续攀升,为支撑我国抗疫攻关,中科院文献情报中心及时响应抗疫需求,于2020年2月组织相关人员紧急启动了与新型冠状病毒相关的检测方法、治疗药物以及疫苗研发相关的情报支撑工作。

其中,新型冠状病毒临床试验涉及的化学药物的情报研究工作梳理分析了当时临床试验中涉及的药物,分析了其中7种化学药物（分别是：法匹拉韦、达芦那韦、阿比多尔、氯喹、羟氯喹、芦可替尼、克力芝）相关的国内外专利布局情况和面临的专利壁垒,并就我国抗新型冠状病毒化学药物的专利布局和研发工作提出建议,以期为我国药物研发攻关提供支撑和启发。本期《科学观察》以专题形式对研究成果做系列刊登。

当前,新冠肺炎疫情在我国已得到控制,抗疫工作取得决定性胜利。本系列研究报告数据采集的最晚截止时间是2020年3月10日,之后的最新进展与专利布局未及时更新,特此说明。

自2019年12月新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019,COVID-19）疫情爆发以来,我国的相关科研攻关和药物研发工作逐步开展,多种药物在临床试验中表现出了一定的诊疗效果,其中化学药物法匹拉韦作为治疗新冠肺炎潜在药物的一种受到社会各界的广泛关注。2020年以来,针对法匹拉韦的药物临床试验及主要研发进展如下：

2020年2月4日,科技部生物中心在国家卫健委新闻发布会中报道已筛选法匹拉韦等抗病毒药物开展新冠肺炎治疗临床试验^[1];

2020年2月15日,科技部生物中心在国务院联防联控机制发布会中报道,在深圳开展法匹拉韦临床试验,入组患者达到70例,试验结果初步显示了较明显的疗效和较低的不良反应^[2];

2020年2月16日,浙江海正药业股份有限公司的仿制药法匹拉韦片在国家药监局取得药品注册批件获批上市,产品适应症为用于治疗成人新型或再次流行的流感（仅限于其他抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时使用）^[3];

2020年2月21日,科技部在科技创新支撑疫情防控新闻发布会上报道：法匹拉韦在深圳做了80例对照试验,目前观察效果不错,专家建议再进一步扩大试验,考察患者的治疗效果^[4]。

本文利用全球专利数据,基于专利计量分析方法,对法匹拉韦药物的全球专利布局情况进行分析,揭示药物相关专利布局态势,反映我国在该药物研发上面临的专利壁垒,以期为我国药物研发攻关以及宏观决策提供支撑和启发。

本研究的数据来源于科睿唯安Cortellis药物数据库、美国国立卫生研究院PubChem数据库和合享新创Incopat专利数据库。数据获取策略分两步：首先,基于Cortellies数据库和PubChem数据库,以“Favipiravir”作为检索词检索获取法匹拉韦药物的全部关联专利数据,然后,从Incopat专利库中获取专利的详细著录项信息并开展计量分析。数据的检索日期为2020年2月6日,合计获取专利65项（数据见附表）。

针对分析药物专利技术布局的目标,本研究采用情报分析人员人工判读的方式对于法匹拉韦专利所属的技术方向类别（包括化合物、组合物、晶型、制剂、制备工艺、用途）进行逐一判断和标注,并通过文献调研和网络调研保证判读准确性。

本研究基于专利计量分析方法,从法匹拉韦药物相关专利的布局时间分布、逐年专利布局技术方向、逐年专利申请国家分布、各国专利技术布局方向、专利申请人以及对华专利许可情况进行分析,揭示法匹拉韦药物的专利布局态势。采用Excel、Python等工具软件进行可视化展示,从而直观展示分析结果。

法匹拉韦（Favipiravir）是由日本富士胶片集团旗下的富山化工业株式会社研发的一种广谱抗RNA病毒药物,化学名为：6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺,英文化学名为：6-Fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxamide,分子式为C₅H₄FN₃O₂,2014年3月在日本批准上市^[5]。其作用机制是通过抑制病毒RNA聚合酶进而阻断病毒RNA的合成,从而起到抗病毒的作用^[6]（如图 1）;同时,法匹拉韦对哺乳动物细胞内的RNA合成不产生抑制作用,因此是一种相对安全有效的抗病毒药物^[7]。研究发现法匹拉韦对HIV、SARS、埃博拉病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒、黄病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、甲病毒、肠道病毒和里夫特裂谷热病毒等都有一定的体内或体外抗病毒作用^{[5, 8]}。

分析法匹拉韦专利及其申请年度分布（图 2）发现,法匹拉韦药物的专利申请呈现波动性增长趋势,首件专利申请是1999年日本富山化学工业株式会社的“含氮杂环羧酰胺衍生物或其盐以及含有二者的抗病毒药”专利,该专利在全球25个国家或地区均提交了专利申请,属于法匹拉韦药物的基础发明;随后富山化学工业株式会社持续对药物进行研究,专利申请也在同步跟进,在2001年、2002年、2004年、2008年均申请了药物化合物或组合物的专利。直到2008年,美国Adamas药物公司作为除日本富山之外的第一家公司开始布局该药物相关专利,申请了“用于治疗流感的组合物和试剂盒”专利。从整体申请趋势看,2011年相关专利申请数量最多,包括日本富山化学工业株式会社申请3件,中国台湾卫生研究院申请2件,以及美国的吉利德公司、Kineta公司、Adamas药物公司、Alios生物药公司、BioCryst制药公司各申请1件,其中富山化学工业株式会社的专利主要围绕法匹拉韦药物的化合物制备方法及改进,中国台湾卫生研究院主要围绕治疗病毒感染的香豆素化合物、喹啉化合物。中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所于2012年申请了“3-烷氧基取代-2-吡嗪甲酰氨类化合物及其用途”专利,该发明中的化合物具有生物利用度高,体内作用时间长等明显优点,属于药物的改进。

分析法匹拉韦逐年专利布局技术方向（图3）发现,该药物的专利技术布局年度趋势可以划分为三个阶段,第一个阶段是2010年之前,这个阶段的专利申请均围绕药物的化合物及组合物,该阶段处于药物的研发初始阶段,专利申请时间不持续;第二个阶段是2010–2014年,这个阶段仍旧以化合物及组合物为主,但是开始出现少量药物的制剂和用途专利,如日本富山化学工业株式会社2010年申请的药物片剂专利（US13256075）,美国格穆斯药业股份有限公司2010年申请的用于治疗甲型流感病毒（例如H1N1、H3N2和H5N1,及其突变）或冠状病毒（例如引起严重急性呼吸综合征的病毒,“SARS”）的用途专利,属于药物的研发成长期。第三阶段是2014年之后,这个阶段出现较多的制剂、晶型、制备工艺专利,化合物及组合物专利的比例明显下降,处于药物研发的成熟期。

结合图 3的分析结果,对各国专利申请年度分布（图4）进行分析发现,在法匹拉韦专利布局的三个阶段中,第一阶段（2010年之前）的主要技术布局国家是日本,美国从2008年后开始着手布局相关专利;在第二阶段（2010–2014年）,专利布局仍以日本和美国为主,中国、新加坡和丹麦开始布局相关专利;在第三阶段（2014年之后）的研发成熟期,中国的相关专利布局力度显著提升,日本和美国也在持续布局专利,英国和法国在该阶段加入专利布局国家行列。

分析各国的法匹拉韦专利技术布局方向（图5）发现,日本既是该药物的研发国家,也是相关专利的主要布局国,布局技术方向主要是化合物、制剂及组合物,相关专利布局持续进行,显示出日本较强的知识产权保护意识;美国位居第二,主要布局化合物和用途;中国的专利布局数量位居第三,以制备工艺和制剂为主,化合物专利布局力度较弱,这在一定程度上体现了我国在法匹拉韦药物原始创新和基础研发方面的薄弱。

分析法匹拉韦药物的专利申请人分布（表1）发现,全球共有28家机构围绕法匹拉韦申请专利,其中日本富山化学工业株式会社是主要专利申请人,共申请21项,占全部专利的32.3%,专利技术方向为化合物、组合物和制剂;随后是美国Alios生物药公司,申请专利5项,占比7.7%,专利技术方向为化合物和用途;再次是美国Adamas药物公司、中国山东省药学科学院、威海贯标信息科技有限公司和中国台湾卫生研究院分别申请3项。此外,成都新恒创药业有限公司、郑州大学、北京阜康仁生物制药科技有限公司、济南大学、南京华威医药科技开发有限公司、大连鸿凯化工科技发展有限公司、山东齐都药业有限公司、石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司、中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所和中南大学等10家机构也围绕该药物进行了专利布局,但是申请专利技术方向以晶型、制剂和制备工艺为主。

基于法匹拉韦药物专利的中国同族信息,对其在华布局情况进行分析,结果见表2。可以发现,日本富山化学工业株式会社是在华专利的主要持有者,专利布局数量较其他机构具有明显优势,而且专利布局类型以化合物和组合物专利为主,共布局24项;其次是我国的威海贯标信息科技有限公司和山东省药学科学院,分别布局3项专利,技术方向涉及晶型、制备工艺和制剂;日本曹达株式会社布局2项专利,排名第4,均为化合物专利;其他机构均布局1项专利。在华专利布局机构中,共有日本机构3家,中国机构12家,丹麦机构1家,英国机构1家。日本在华布局专利的机构虽然数量少,但是申请专利为27项,占比60%,具有显著的技术优势,而我国虽然开展专利布局的机构数量较多,但是布局较为分散,有待进一步整合研发力量实现技术突破。

日本富士胶片集团是法匹拉韦基础核心专利持有者。2016年6月23日,该公司就法匹拉韦有效成分的专利与中国浙江海正药业签订了专利授权（许可）协议,这是富士胶片首次就其专利与国外制药商签订许可协议^[10],允许该公司在中国区域（不包含台湾、香港和澳门地区）使用其含“法匹拉韦”相关专利（包含化合物专利及用途专利等）来研发、制造、销售抗流感病毒药物,授权期限为专利到期时间,未获得授权的专利待授权后再许可给公司。该许可协议共涉及5件中国发明专利^[11]（如表3）,这些专利均是由日本富士胶片及其旗下富山化学工业株式会社持有,其中专利“ZL99809897.3”“ZL200410032550.8”是法匹拉韦基础专利的同族专利,已经在2019年8月因20年期满失效;专利“ZL201510024656.1”在转让时尚未获得授权,后于2019年4月23日获得专利授权,将于2028年失效;另外2项在分别在2030年和2031年失效。该专利许可为海正药业在2020年2月16日取得法匹拉韦药物上市批件中发挥的作用无法估算,但是日本富士采取的专利打包许可、未授权专利许可等专利运营策略值得我国科研机构或企业参考借鉴。

本文以法匹拉韦药物为研究对象,利用Cortellies药物数据库、PubChem数据库和Incopat专利数据库的专利数据,基于专利计量分析方法,从法匹拉韦专利布局时间分布、逐年专利布局技术方向、逐年专利申请国家分布分析、各国专利技术布局方向分析、专利申请人分析以及对华专利许可情况分析几个角度展示了法匹拉韦药物的专利布局态势,得到如下结论。

（1）法匹拉韦药物的专利申请始于1999年,申请过程可划分为三个阶段：围绕化合物及组合物发明的研发初始阶段（2010年之前）,出现少量药物制剂和用途专利的研发成长阶段（2010–2014年）和制剂、晶型、制备工艺专利大量涌现的研发成熟阶段（2014年之后）。

（2）法匹拉韦药物的基础专利是日本富山化学工业株式会社1999年申请的“含氮杂环羧酰胺衍生物或其盐以及含有二者的抗病毒药”,该专利同时在全球25个国家或地区进行了专利保护,显示了日本企业较强的知识产权保护意识;中国的相关专利布局时间相对较晚,专利申请主要集中在申请过程的第三阶段,较早的专利是由中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所在2012年申请的“3-烷氧基取代-2-吡嗪甲酰氨类化合物及其用途”专利。

（3）日本既是法匹拉韦的研发国家,也是相关专利的主要布局国,日本富山化学工业株式会社是主要专利持有者,技术方向围绕化合物、组合物和制剂方面,其于2016年就法匹拉韦有效成分的专利与中国海正药业通过专利许可的方式获取专利收益;美国专利布局数量位居全球第二,布局了较多用途专利,如美国格穆斯药业股份有限公司2010年申请了该药物用于治疗甲型流感病毒或冠状病毒（如SARS）的用途专利;中国的专利布局数量位居全球第三,以制备工艺和制剂为主。

（4）我国的科研机构、企业和大学围绕法匹拉韦已经进行了一定数量的专利布局,但是起步较晚,且专利申请主要集中在制备工艺和剂型的改进上,基础化合物专利布局力度较弱。虽然国外公司申请的部分化合物专利已经失效成为公知技术,但是仍有较多外围专利对其技术进行保护,直接使用这些技术面临较高的专利壁垒,因此,我国需要对药物的原始创新和基础研发能力进行适度强化。

（5）日本富士胶片浙江海正药业的法匹拉韦专利许可案例对我国机构开展药物研发和生产具有一定的启示借鉴作用,即善用专利打包许可、未授权专利许可等专利运营策略对于专利权人运用自有专利或者引入外部技术加快药物研发和获批过程具有积极作用。