引言
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种慢性、致人衰弱的全身炎症性疾病。目前全球范围内有2 100多万类风湿关节炎患者,2019年最新统计表明该疾病全年龄段发病率达到了1%。类风湿关节炎的特点为持续、强烈的自身免疫障碍,对称性关节疼痛与炎症,骨组织与软骨的局部破坏以及血管翳的形成。类风湿关节炎致残率高,目前的治疗药物不能全部满足患者需求,因此,该领域一直是科研人员及医药企业重点关注和集中研发的热门领域。本文通过全球视角,对该治疗领域及其药物研发进行综述,将全球研发动态呈现出来,助力国内该领域药物的研发。所有数据均来源于科睿唯安生命科学与制药的Integrity与Cortellis数据库平台,检索时间截至2019年8月。
疾病概况、流行病学和治疗费用
类风湿关节炎是一种慢性全身炎症性疾病,其特征包括： 持续强烈的自身免疫活动,对称关节疼痛和炎症,局部骨和软骨破坏,血管炎形成。
血管翳是类风湿关节炎的特征性病理产物,其是由增生滑膜和炎症细胞组成的肥厚型滑膜。
关节滑膜的炎症会引起关节疼痛、僵硬、温热和红肿,影响手、手腕和脚的远端小关节。这种疾病的关节外表现可能涉及血管、代谢、骨和心理等领域。
类风湿关节炎除影响关节外还可能影响血管、代谢、骨骼和精神等疾病领域,是一种全身性疾病。
类风湿关节炎发病原因复杂,遗传、环境或随机因素都可能成为诱因。风险因素包括吸烟、饮食、职业、女性激素紊乱等。
80%的患者患病后致残,这其中有16%的患者完全丧失活动能力。
类风湿关节炎患者的致残率高,对患者远期生活影响大,也会形成一定的社会问题,因此这类疾病的治疗以及药物开发一直是药物研发的一个热门方向。
已上市治疗药物概况
类风湿关节炎的第一个治疗药物上市距今已近90年,科研人员仍在探索和开发新的不同作用机制的治疗药物,目的就是为了发现治疗效果更好、副作用更小的药物以满足病患的治疗需求。
图1
图2
表1 部分国家/地区的RA发病率
| 国家或地区 | 发病率 |
|---|---|
| 美国 | 3.8 % |
| 澳大利亚 | 1.8 % |
| 日本 | 1 % |
| 中国 | 0.41 % |
| 中国香港 | 0.35 % |
| 韩国 | 1.5 % |
| 印度 | 0.2%~0.75 % |
| 加拿大 | 0.92 % |
注：科睿唯安Integrity及Incidence and Prevalence Database (IPD)数据库综述了RA的发病率
表2 部分国家/地区的RA治疗费用
| 国家或地区 | 治疗费用 |
|---|---|
| 美国 | 1212 美元/年 • 人 |
| 法国 | 9400 欧元/年 • 人（轻度） 40700 欧元/年 • 人（中重度） |
| 荷兰 | 15000欧元/年 • 人 |
| 德国 | 8206 欧元/年 • 人 |
| 土耳其 | 10000欧元/年 • 人 |
| 中国台湾 | 1821美元/年 • 人 |
| 中国 | 17328±8018元/年 • 人 |
| 加拿大 | 0.92 % |
注：科睿唯安Integrity及Incidence and Prevalence Database (IPD)数据库综述了RA的治疗费用情况
治疗药物全球销售及交易情况
类风湿关节炎领域不仅有较高的未满足治疗需求,现有市场规模和未来市场潜力也巨大。
表3 RA已上市代表药物
| 药物名称 | 公司 | 首次上市的年份和国家 |
|---|---|---|
| 改善疾病型抗风湿药物（Disease-modifying antirheumatic drugs,DMARDs） | ||
| Chloroquine phosphate (Nivaquin) | 赛诺菲（Sanofi） | N.A. |
| Aurothiomalate disodium (Myochrysine) | 默克（Merck & Co.） | 1936 |
| Aurothioglucose (Solganal) | 默克（Merck & Co.） | 1943 |
| Sulfasalazine (Salazopyrin) | 辉瑞（Pfizer） | 1944 |
| Penicillamine (Cupramine) | 默克（Merck & Co.） | 1953 |
| Methotrexate (Rheumatrex) | 辉瑞（Pfizer） | 1954 (U.S.) |
| Hydroxychloroquine sulfate (Plaquenil) | 赛诺菲（Sanofi） | 1956 |
| Azathioprine (Imuran) | 葛兰素史克(Glaxosmithkline) | 1963 |
| Auranofin (Ridaura) | 葛兰素史克(Glaxosmithkline) | 1982 |
| Ciclosporin (Sandimmun, Neoral) | 诺华（Novartis） | 1983 (Switzerland) |
| Mizoribine (Bredinin) | 旭化成株式会社(Asahi Kasei ) | 1984 (Japan) |
| Bucillamine (Rimatil) | Ayumi | 1987 (Japan) |
| Actarit (Orcl, Mover) | 日本新药株式会社（Nippon Shinyaku） | 1994 (Japan) |
| Etanercept (Enbrel) | 安进/辉瑞（Amgen/Pfizer） | 1998 (U.S.) |
| Infliximab (Remicade) | 森托科奥托生物技术公司（Centocor Ortho Biotech） | 1998 (U.S.) |
| Leflunomide (Arava) | 赛诺菲（Sanofi） | 1998 (U.S.) |
| Anakinra (Kineret) | 安进/瑞典孤儿药生物优化公司（Amgen/Swedish Orphan Biovitrum） | 2001 (U.S.) |
| Orilotimod (Thymodepression) | 免疫技术开发公司（Immunotech Developments） | 2002 (Russia) |
| Adalimumab (Humira) | 艾伯维（AbbVie） | 2003 (U.S.) |
| Tacrolimus (Prograf) | 安斯泰来制药（Astellas Pharma） | 2005 (Japan) |
| Abatacept (Orencia) | 百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb） | 2006 (U.S.) |
| Rituximab (Rituxan) | 生物基因/基因泰克(Biogen/Genentech) | 2006 (U.S.) |
| Tocilizumab (Actemra) | 中外制药株式会社(Chugai) | 2008 (Japan) |
| Certolizumab pegol (Cimzia) | UCB | 2009 (U.S.) |
| Golimumab (Simponi) | 森托科奥托生物技术公司/默克（Centocor Ortho Biotech/Merck & Co.） | 2009 (U.S., Canada) |
| Iguratimod (Iremod) | 先声药业（Simcere） | 2012 (China) |
| Tofacitinib citrate (Xeljanz) | 辉瑞（Pfizer） | 2012 (U.S.) |
| Baricitinib (Olumiant) | 因赛特/礼来（InCyte/Lilly） | 2017 (U.K.) |
| Sarilumab (Kevzara) | 赛诺菲/再生元（Sanofi/Regeneron） | 2017 (Canada) |
| Peficitinib hydrobromide (Smyraf) | 安斯泰来（Astellas） | 2019 (Japan) |
| 骨靶向药物（Bone-targeting agents） | ||
| Denosumab (Pralia) | 第一三共株式会社（Daiichi Sankyo） | 2017 |
| 非甾体抗炎药（Nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs） | ||
| Acetylsalicylic acid (Aspirin) | 拜耳（Bayer） | 1900 (Germany) |
| Indometacin (Indocin) | 默克（Merck & Co.） | 1965 (U.S.) |
| Ibuprofen (Brufen) | 艾伯维（AbbVie） | 1969 |
| Azapropazone (Rheumox) | 百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb） | 1970 |
| Ketoprofen (Orudis) | 赛诺菲（Sanofi） | 1973 |
| Naproxen sodium (Aleve, Naprelan) | 罗氏（Roche） | 1973 |
| Diclofenac sodium (Voltaren) | 诺华（Novartis） | 1974 |
| Fenoprofen calcium (Nalfon) | 礼来（Lilly） | 1974 |
| Flurbiprofen (Froben) | 辉瑞/雅培（Pfizer/Abbott） | 1977 |
| Sulindac (Clinoril) | 默克（Merck & Co.） | 1977 |
| Diflunisal (Dolobid) | 默克（Merck & Co.） | 1978 |
| Piroxicam (Feldene) | 辉瑞（Pfizer） | 1979 |
| Acemetacin (Rantudil) | 拜耳（Bayer） | 1980 (Germany) |
| Meclofenamate sodium (Meclodol) | 辉瑞（Pfizer） | 1980 |
| Etodolac (Lodine) | 艾美罗（Almirall） | 1985 (U.K.) |
| Nabumetone (Relifex) | 葛兰素史克(Glaxosmithkline) | 1985 (Ireland) |
| Tenoxicam (Tilcotil) | 罗氏（Roche） | 1987 (Germany) |
| Aceclofenac (Airtal) | 艾美罗（Almirall） | 1992 (Spain) |
| Meloxicam (Mobic) | 勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim） | 1996 (South Africa) |
| Amtolmetin guacil (Eufans) | 西格玛托（Sigma-Tau） | 1997 (Italy) |
| Lornoxicam (Telos) | 武田药品有限公（Takeda Pharma） | 1997 (Denmark) |
| Celecoxib (Celebrex) | 辉瑞（Pfizer） | 1999 (U.S.) |
| Etoricoxib (Arcoxia) | 默克（Merck & Co.） | 2002 (U.K.) |
| Esomeprazole magnesium/naproxen (Vimovo) | Aralez/阿斯利康（Aralez/AstraZeneca） | 2010 (U.S.) |
| Ibuprofen/famotidine (Duexis) | 地平线制药（Horizon Pharma） | 2011 (U.S.) |
| Salsalate (Disalcid, Salflex) | 3M/Amarin | N.A. |
| 糖皮质激素（Corticosteroids） | ||
| Triamcinolone acetonide (Adycortyl) | 赛诺菲（Sanofi） | 1958 |
| Dexamethasone palmitate (Limethason) | 三菱田边制药公司（Mitsubishi Tanabe Pharma） | 1988 (Japan) |
| Prednisolone farnesylate (Farnezone) | 住友大日本制药（Sumitomo Dainippon） | 1998 (Japan) |
注：科睿唯安Integrity数据库回溯了RA所有上市药物的概况
治疗药物全球研发概览
类风湿关节炎全球疾病负担沉重,临床未满足需求度高,全球研发热度较高。
全球研发机构共开发了12 715个可用于治疗类风湿关节炎的药物,相当大数量的药物研究处于生物活性测试阶段（通过文献和专利公开）,经活性筛选出来的化学药或者生物药将进入下一个药物开发阶段：
从来源分类看,目前可用于类风湿关节炎治疗的药物分为以下类别（见图9）,其中小分子化学药数量较多,生物药紧随其后。
表4 全球RA治疗药物研发概况
| 药物所处阶段 | 药物个数 |
|---|---|
| 终止（Discontinued） | 81 |
| 撤回（Withdrawn） | 3 |
| 活性测试阶段（Biological Testing） | 11110 |
| 临床前（Preclinical） | 981 |
| Phase 0 | 2 |
| Clinical | 16 |
| Phase I | 112 |
| Phase I/II | 23 |
| Phase II | 171 |
| Phase II/III | 6 |
| Phase III | 54 |
| 注册（Pre-Registered） | 7 |
| 监管机构批准（Registered） | 4 |
| 上市（Launched） | 145 |
图3
图4
图5
图6
图7
图8
图9
靶点分布及潜力靶点概况
通过Integrity数据库获取靶点研究报告,每一个靶点研究报告针对靶点与疾病和药物的关系进行详细阐述,根据该靶点上开发药物的情况,判断该靶点是否具有开展研究的价值。以BTK靶点为例,通过靶点研究报告可以了解该靶点上开展药物研究的最新情况,对于自身免疫疾病（含RA）目前处于活跃研究的药物,如果以 “BTK（Bruton' s tyrosine kinase）酪氨酸蛋白激酶” 为靶点开展药物项目的立项和研发,可以参照靶点研究报告链接的文献、专利、研究数据开展实验工作。
基础科学研究对于药物开发应用具有支撑作用,开展全新靶点上的药物研发难度大、要求高,因此选择经大数据分析后的高成药性靶点进行药物研究,选题新颖且学术贡献大,是先进的研发方向之一。
以潜力靶点Methylenetetrahydrofolate Reductase (NADPH) 为例,分析该靶点上药物研究的适应症分布、实验药理学开展情况及生物标志物（biomarker）的应用情况,通过文献调研和综合判断决定研发可行性（图13）。
图10
图11
图12
图13
表5 RA治疗药物靶点类型及药物数量
| 靶点类型 | 药物数量 |
|---|---|
| Enzymes | 577 |
| Other Proteins | 302 |
| Receptors | 264 |
| Transcription Factors | 111 |
| Carriers | 77 |
| Cytokines | 64 |
| Untranslated RNAs | 61 |
| Structural Proteins | 54 |
| Adaptor Proteins | 40 |
| Ion Channels | 30 |
| Adhesion Molecules | 29 |
| Growth Factors | 23 |
| Hormones | 13 |
| Molecular Chaperones | 10 |
| Transmitter-Gated Channels | 8 |
| Lipoproteins | 5 |
| Translation Factors | 3 |
| Angiogenic Factors | 2 |
| Viral Proteins | 2 |
| Others | 1 |
| Ribosomal Proteins | 1 |
| Ribosomal Proteins | 1 |
表6 BTK靶点上药物研发概览
| Target Name | Type | Major Condition & Status | Links | MetaCore | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tyrosine-protein kinase BTK (isoform 1) | Protein | Major Condition | V | C | E | UniProtKB: Q06187 PDB: 1AWW, 1AWX, 1B55, 1BTK, 1BWN, 1K2P, 1QLY, 2GE9, 2Z0P | BTK |
| Dermatological Disorders | 2 | 0 | 7 | ||||
| Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders | 1 | 1 | 7 | ||||
| Surgical and Medical Procedures | 0 | 0 | 1 | ||||
| Pain | 0 | 0 | 1 | ||||
| Renal Disorders | 0 | 2 | 1 | ||||
| Cardiovascular Disorders | 0 | 0 | 4 | ||||
| Neurological Disorders | 2 | 1 | 5 | ||||
| Gastrointestinal Disorders | 0 | 0 | 2 | ||||
| Eye Disorders | 0 | 0 | 1 | ||||
| Hematologic Diseases | 1 | 2 | 2 | ||||
| Immunological Disorders | 4 | 1 | 3 | ||||
| Respiratory Disorders | 1 | 0 | 3 | ||||
| Endocrine Disorders | 0 | 1 | 4 | ||||
| Infections | 0 | 0 | 3 | ||||
| Metabolic Diseases | 0 | 1 | 1 | ||||
| Cancer | 45 | 15 | 4 | ||||
| Other disorders (Systemic disorders) | 1 | 2 | 3 | ||||
注：表中V、C、E分别代表某一作用机制的不同药物在某一细分适应症上的开发状态。V代表有活跃研发的药物正在该适应症上开发;C代表曾经有活跃研发的药物在该适应症上开发过,但目前已处于暂停或终止状态;E代表对应的适应症上,药物处于早期研发状态。
表8 未来治疗RA的TOP 10潜力靶点
| Rank | Target | Number of related records | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Target main name | Gene symbol | Drugs | Experimental pharmacology | Animal models | Biomarker uses | Genetic evidence | |
| 1 | Methylenetetrahydrofolate reductase | MTHFR | 0 | 3 | 0 (10) | 9 (305) | 4 (1326) |
| 2 | Tumor suppressor ARF | CDKN2A | 0 | 35 | 0 (84) | 2 (2625) | 1 (1393) |
| 3 | Glutathione S-transferase Mu 1 | GSTM1 | 0 | 13 | 0 (1) | 4 (309) | 1 (506) |
| 4 | Adenine DNA glycosylase | MUTYH | 0 | 0 | 0 (6) | 0 (205) | 1 (330) |
| 5 | Coagulation factor V | F5 | 0 | 0 | 0 (5) | 2 (355) | 1 (295) |
| 6 | HLA class II histocompatibility antigen, DQ beta 1 chain | HLA-DQB1 | 0 | 0 | 0 (14) | 2 (297) | 18 (932) |
| 7 | Thyroglobulin | TG | 0 | 6 | 0 (1) | 1 (375) | 1 (104) |
| 8 | Adhesion G-protein coupled receptor V1 | ADGRV1 | 0 | 0 | 0 (1) | 0 (133) | 1 (181) |
| 9 | Arylamine N-acetyltransferase 2 | NAT2 | 0 | 15 | 0 (2) | 2 (111) | 4 (286) |
| 10 | Interleukin-27 subunit alpha | IL27 | 0 | 0 | 0 (24) | 8 (319) | 1 (84) |
注：潜力靶点是指目前没有相应药物在研发的高成药性靶点,其排序是基于靶点的创新程度以及靶点成药性相关的支持信息两个方向的数据。上图呈现的TOP 10潜力靶点是针对RA这个适应症的全新靶点,目前已有相关的基因研究证据和/或生物标志物等研究数据,但没有相关的药物在研,考虑靶点新颖性和成药性等因素、用优先级算法排序后获得的。
药物研究的文献及实验数据调研
选定靶点,进行全面、详尽的文献和实验数据调研,开展实验研究。表9以JAK3为例,展示如何进行相关药物研究的文献和实验数据调研,迅速获得整合信息,进而指导实验工作。
生物标志物的研究及应用信息
图14
图15
表10 生物标记物在不同研发阶段的分布
| 生物标记物应用阶段 | 生物标记物数量 |
|---|---|
| 应用于Phase III | 5758 |
| 应用于Phase I 或 Phase II | 848 |
| 纳入临床指南或FDA批准的试剂盒 | 304 |
| 有相关临床前的研究证据 | 97 |
| 生物标记物仅在专利中出现,没有同行评议的数据 | 14 |
例如17-alpha-hydroxyprogesterone作为生物标记物用于监测药物治疗类风湿关节炎的有效性记录如表11。
表11 监测药物治疗RA效果的生物标记物相关信息记录及参考文献
| Population | Role | Technique (Substrate) | Parameter | Validity (Authority) | Sources + +/- - All | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Female | Monitoring Treatment Efficacy | RIA(Plasma) | NA | Early Studies in Humans | Ref 1 0 1 1 | View Use |
| 17-alpha-hydroxyprogesterone | ||||||
| Rheumatoid Arthritis | ||||||
| Biomarker Use Record | ||||||
| Biomarker | 17-alpha-hydroxyprogesterone | |||||
| Use ID | 129255 | |||||
| Summary | ||||||
| Role | Monitoring Treatment Efficacy | |||||
| Indication Type | Condition | |||||
| Indication | Rheumatoid arthritis | |||||
| Population | Female | |||||
| Technique | RIA | |||||
| Substrate | Plasma | |||||
| Parameter | NA | |||||
| Validity | Early Studies in Humans | |||||
| Sources | Refs + •The effects of parkin suppression on the behavior, amyloid processing, and cell survival in APP mutant transgenic mice | |||||
| Product Links | ||||||
| Linked Uses | ||||||
| Related Information | ||||||
| Drugs & Biologics 1 Literature 1 | ||||||
临床试验汇总
通过了解和归纳类风湿关节炎的临床试验开展情况,理解进入临床试验项目的研发历程、开发途径,也可寻找老药新用的证据,再次开展临床前药物开发。
表12 RA相关临床试验汇总
| 干预类型 | 临床试验数量 |
|---|---|
| Drug therapy | 6099 |
| Immunotherapy | 3410 |
| Dietary supplement therapy | 121 |
| Prevention | 63 |
| Diagnostic procedure | 51 |
| Transplantation/cell therapy | 19 |
| Surgery | 14 |
| Hormonal therapy | 13 |
| Natural therapy | 12 |
| Gene therapy | 6 |
| Ultrasound therapy | 3 |
| Radio chemotherapy | 3 |
| Device therapy | 2 |
| Diet therapy | 2 |
| Psychotherapy | 1 |
| Radiotherapy | 1 |
| Replacement therapy | 1 |
| Radioimmunotherapy | 1 |
表13 RA治疗药物的临床试验示例
| Study Name | Biomarker | Design | Pop. No. | Conclusions / Objectives | Details |
|---|---|---|---|---|---|
| Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders | |||||
| Methotrexate in rheumatoid arthritis: The BeSt (Bone Estrogen Strength Training) study | Comparative Multicenter Open Randomized | 508 | Initial combination therapy of infliximab or prednisone with methotrexate was associated with earlier functional improvements and less radiographic damage compared with sequential monotherapy with methotrexate or step-up combination therapy in patients with rheumatoid arthritis | Ref. 411 | |
| Methotrexate, hydroxychloroquine, sulfasalazine, methylprednisolone and prednisone in rheumatoid arthritis | Retrospective | 339 | A study showed that majority of the rheumatoid arthritis patients were treated with disease modifying anti-rheumatoid agents [DMARD] within 3 months after diagnosis. The most frequent DMARDs were hydroxychloroquine, methotrexate and sulfasalazine with or without corticosteroids. Multiple DMARDs was also the initial therapy for 15.6% of the patients. Over time, single DMARD plus corticosteroid combination increased and the multiple DMARDs were unchanged | Ref. 403 | |
| Rituximab and methotrexate in rheumatoid arthritis: The REFLEX (Randomized Evaluation of Long-term Efficacy of rituximab in rheumatoid arthritis) study | Placebo-controlled Randomized | 449 | Rituximab combined with methotrexate significantly reduced disease activity scores in patients with rheumatoid arthritis | Ref. 410 | |
| ABT-122 and adalimumab in rheumatoid arthrits | Pooled/meta-analysis | 372 | Patients (n = 158) in the randomized controlled trial (RCT) received adalimumab (40 mg, qow)/ABT-122 (120 mg, qow) or ABT-122 (60/120 mg, 120 (qow)/120 mg (qow), 120 (qw)/120 (qow) mg) open-label extension (OLE) study Among the 150 (OLE) and 222 (RCT) patients, 94.9 and 67.6% completed the 24-week treatment and 5.1% patients prematurely discontinued the study. The reasons for discontinuation were required alternative therapy, consent withdrawal, lost to follow up, adverse events and other reasons. In the RCT study (12 weeks) adverse events were reported in 43, 42, 38 and 36% (any treatment emergent adverse events (TEAE)), 0, 2, 0 and 0% (severe TEAE), 0, 4, 2 and 2% (TEAE lead to discontinuation of study) in adalimumab (40 mg), 60, 120 (qow) and 120 (qw) mg ABT-122 treated arms, respectively, | Ref. 952 | |
相关文献发表情况
与类风湿关节炎疾病及药物相关的参考文献可用于指导研发工作,图16汇总了近20年类风湿关节炎疾病和药物相关的文献数量。
图16
相关专利公开情况
专利的筛选和解读可帮助选题立项及指导实验,可通过不同筛选条件快速获取相关专利汇总,图17是根据专利性质对RA相关专利进行分类。
图17
药物停研情况
研发人员不仅要了解在研药物的发展动态、研究成果,同适应症或同作用机制的停研药物研发历程也非常具有参考价值,这对于药物研发的产品选择及产品线布局、研发风险提示及规避、药物研发顺利进行都很重要。
Cortellis的历史数据显示,涉及类风湿关节炎治疗的药物终止282个,无研究进展更新629个,撤回6个,暂停2个。
此类药物停研的阶段覆盖了临床前、临床、注册及上市等阶段,临床阶段停研数量最多。药物停研的原因包括：无研究进展更新、缺乏有效性、交易终止/公司破产、产品线优化、不良事件等。对缺乏有效性或由于不良事件导致药物停研的项目进行靶点和临床试验情况分析,可以对类风湿关节炎领域的靶点确认、药物研发起到很好的信息预警作用。
重点品种SWOT分析
通过查询类风湿关节炎领域重点品种的详尽药物研发报告和优劣势分析（SWOT分析）,可以帮助用户了解具体药物品种的研发历程,并横向比较同作用机制/同适应症产品的优势、劣势以及机遇与挑战。
阿达木单抗是目前治疗类风湿关节炎的生物药重磅品种,卓越的治疗效果和安全性以及庞大的市场份额是其吸引全球药企争相研发的关键。目前阿达木单抗的生物类似物在研及上市已达70个。阿达木单抗的药物报告及SWOT分析详实且更新及时,为研发、商业化等提供全面信息支持。
图18
图19
表14 单品种药物报告概览
| 药物报告速览 | 报告简介 | |
|---|---|---|
| 最新新闻信息 | Drug Name | adalimumab |
| 最新事件记录 | Other Drug Names | adalimumab; D2E7; Humira; anti-TNF-alpha antibody, Knoll/CAT; MAb (anti-TNF-alpha), humanized, Knoll/CAT; Humira Pen; Trudexa; ABT-D2E7; LU 200134; Raheara; undisclosed biosimilar (rheumatoid arthritis), Tanvex BioPharma |
| 券商研究报告 | Originator Company | Cambridge Antibody Technology Group plc |
| 药物研发报告 | Active Companies | AbbVie Inc; Eisai Co Ltd |
| 文献综述 | Therapy Area | Cardiovascular; Dermatologic; Gastrointestinal; Immune; Inflammatory; Musculoskeletal; Neurology/Psychiatric; Ocular; Respiratory |
| 研发阶段 | Inactive Companies | Abbott Laboratories; Cambridge Antibody Technology Group plc; Knoll GmbH; Knoll Japan KK |
| 特殊审评 | Highest Status | Launched (Rheumatoid arthritis - US - Jan-2003) |
| 化合物结构 | Regulatory Designations | Clinically Urgent Foreign Drug; Orphan Drug; Priority Review |
| 药物全部名称 | Active Indications | Psoriatic arthritis; Osteoarthritis; Pouchitis; Arthritis; Psoriasis; Rheumatoid arthritis; Spondylarthritis; Juvenile rheumatoid arthritis; Ulcerative colitis; Uveitis; Lower back pain; Pyoderma gangrenosum; Hidradenitis suppurativa; Ankylosing spondylitis; Behcets disease; Crohns diseaseView Epidemiology in IPD |
| 销售及预测数据 | Inactive Indications | Sarcoidosis; Temporal arteritis; Asthma; Heart diseaseView Epidemiology in IPD |
| 临床试验 | Target-based Actions | TNF alpha ligand inhibitor; TNF binding agent |
| 交易与专利 | Other Actions | Systemic antipsoriatic product; Analgesic; Cardioprotectant; Anti-inflammatory |
| 优劣势分析 | Technologies | Subcutaneous formulation; Solution; Biological therapeutic; Monoclonal antibody human; DNA technology; Protein recombinant |
| 变更历史 | Franchises | Rheumatoid arthritis and associated immunological disorders |
| 信息源 | EphMRA Codes | C1 (CARDIAC THERAPY); D5B (SYSTEMIC ANTIPSORIASIS PRODUCTS); N2 (ANALGESICS) |
| Last Change Date | 15-Nov-2019 | |
| Added Date | 10-Dec-1996 | |
注：阿达木单抗的药物报告囊括了其最新新闻、文献、研发历程、特殊审评、销售及预测、临床试验、交易与专利、SWOT分析、变更历史及来源。下划线部分均可通过登录科睿唯安生命科学与制药系列数据库点击链接获取更详细的药物研发内容。
表15 阿达木单抗的药物报告中的优劣势分析
| 优势 | 劣势 |
|---|---|
| • 首个全人源抗TNF α单克隆抗体;拥有超过15年的稳固市场和稳定销量,是目前全球最畅销的抗TNF α生物药,覆盖多个自身免疫疾病适应症。 • 预填充Humira笔每两周给药一次,患者使用方便。且低剂量Humira已在欧洲、美国获批用于减轻患者给药时的注射疼痛。 | • Humira说明书的黑框警告提示有严重感染风险（包括侵袭性真菌感染和肺结核,使用Humira的患者严重感染发生率是安慰剂的两倍）和恶性肿瘤发病风险。此外还有多个警告及注意事项。 • 与竞品 anti-IL-6的Actemra在治疗RA的头对头临床试验数据比较中显示有效性偏低;与JAK1/JAK2 抑制剂 Olumiant相比,ACR 20响应偏低。 |
| 机会 | 挑战 |
| • RA实际发病率高,且需要长期治疗,现有标准疗法无法满足临床需求。 • TNF抑制剂用于RA的一线治疗和维持治疗。RA治疗药物皮下给药的患者依从性更好。 • JAK抑制剂的使用由于其安全性受到限制, Olumiant的DVT 风险限制了其应用。 • TNF抑制剂仍有未拓展的适应症领域,例如肠易激性疾病 (IBD)。 | • Humira的生物类似药将得到更广泛的应用,其生物类似药的上市对该类产品造成价格压力。 • 其他TNF α 的超适应症用药也会对Humira造成竞争（已获批的TNF α抑制剂包括Enbrel, Remicade, Cimzia and Simponi）,此外这些药物的生物类似药也在陆续获批上市,未来也将形成竞争压力。 • 生物类似药未来将越来越多的加入治疗指南。 • IL-12/IL-23 抑制剂Stelara、JAK 抑制剂 Xeljanz和Olumiant、 IL-23拮抗剂Skyrizi和Tremfya 等在RA、银屑病等适应症上的成功应用也对Humira构成威胁。治疗RA的新靶点药物如JAK3 抑制剂PF-06651600, 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子otilimab, anti-TLR4 抗体NI-0101,以及双特异抗体 MT-6194等都有较好研发进展。 • 高定价限制了Humira在新兴市场的销售。 |
药物的上市时间线及成功率预测
通过人工智能快速了解类风湿关节炎治疗领域进入临床阶段药物的上市时间线并进行临床各个阶段成功率预测。
以进入临床II期的BTK抑制剂BMS-986142为例,预测其在美欧日市场的上市情况及临床试验成功完成的可能性。由图20的预测结果可以了解到目前BMS-986142上市成功率最高为27%,从现阶段到获批平均需3.2年。如果临床试验顺利结束、该药物将会最先在日本上市。
图20
图21
中国研发机构开发相关药物现状
中国研发机构开发治疗类风湿关节炎产品共100个,其中67个为生物药,33个为小分子化学药。其中,44%处于临床前开发阶段,31%处于临床研究阶段,上市药物占18%。中国医学科学研究院药物研究所进入类风湿关节炎药物研发机构TOP10榜单（图22）。
图22
从靶点开发情况看,中国研发机构紧跟国际研发前沿,开发药物多聚焦于热门靶点（图23）。未来中国自主研发的抗类风湿关节炎创新药物将会逐步进入市场,为患者带来更多选择。
