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反映世界科学发展态势的学术期刊

科学观察, 2019, 14(1): 1-19 doi: 10.15978/j.cnki.1673-5668.201901001

研究报告

基因编辑先进疗法：管理、政策和社会☆

Hermann Garden, David Winickoff

Online: 2019-09-20

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本文引用格式

Hermann Garden, David Winickoff [J]. SCIENCE FOCUS, 2019, 14(1): 1-19 doi:10.15978/j.cnki.1673-5668.201901001

1 引言

本报告是议题为“基因编辑先进疗法：管理、政策和社会”的专家会议成果。该会议于2017年7月6–7日在德国柏林召开,经合组织生物技术、纳米技术与融合技术（BNCT）工作组项目“开放式和责任式创新：充分发挥卫生领域新兴技术潜力”为赞助方,德国联邦教育与研究部（BMBF）承办了此次会议。

基因编辑对人类健康的重要性已得到广泛认可。此次会议讨论了以治疗为目的、负责任地使用体细胞基因编辑的管理机制。体细胞基因编辑主要用于再生医学、细胞疗法和精准医学等先进疗法,此次会议的目的就是对负责任地开发和应用体细胞基因编辑所面临的科学、法律、监管以及社会层面上的核心挑战进行探索。个性化健康具有两重性,即利益和风险,从科学到社会、层面哪些新的合作形式有助于促进两者的平衡,一直是国际间利益相关者孜孜以求的。

专家会议得到了韩国立法研究所（KLRI）的资助。

感谢以下人员在报告编制过程中的贡献、建议和指导：Diana M. Bowman副教授（美国亚利桑那州立大学Sandra Day O'Connor法学院和社会创新未来学院）以及Lucille Nalbach Tournas女士（美国亚利桑那州立大学Sandra Day O'Connor法学院）。

2 主要结果和政策信息

2.1 概要

（1）明显的技术突破

虽然有关基因编辑技术精准性的证据仍在积累,但CRISPR/Cas9介导的基因编辑的确是一项重大技术突破,该技术具有应用于先进的细胞疗法和基因疗法的巨大潜力。为了澄清脱靶效应问题,应该考虑建立一套用于检测基因编辑效果的全面标准化的测定法。

（2）新兴技术所面临的管理问题

有关基因编辑的技术和应用仍在不断涌现。虽然在公共领域基因编辑受到了极大的关注,但在其他新兴技术不断涌现的背景下,基因编辑应用于先进的细胞疗法和基因疗法的许多政策问题却被提到议事日程,例如,对新兴技术的管理政策必须能够适应不断变化的技术前沿以及风险和收益的不确定性。

（3）基因编辑引发公众高度关注

基因编辑的一个显著特征是公众的兴趣和关注度,这可能源于该技术不仅可用于当前的体细胞疗法,还可能用于人类体细胞的改造。

（4）把基因编辑作为案例来学习

由于基因编辑的政策和机制是围绕着该技术的应用而发展起来的,所以可以作为一个政策模型推广到先进疗法和新兴卫生技术的其他领域。基因编辑为社会提供了一个机会,为上游技术的参与制定出新的政策框架。

2.2 公众参与

（1）系统引导公众参与

公众对基因编辑的关注和兴趣,表明有必要在研究和开发的早期阶段就引入公众参与。对公众参与的引导必须维持一种平衡,利益相关者应该备加小心,不要过分强调这项技术的益处。要有条不紊地引导公众参与,一个主要经验是,务必做到开放、透明和分享。在不同的新兴技术背景下,参与者应该是不同的“公众”,而不应是单一的“公众”。

（2）制定和分享把公众参与纳入研究与开发的成功策略

许多国家和利益相关方做出很大努力,将公众参与策略落到实处。他们广泛寻求更好的模式,以便在早期阶段就引入公众参与,并不断提高公众参与度,其经验与结果将被纳入相关政策。整个管理框架是基于“责任式研究与创新”的理念,通过将一系列机制整合到工具包和可用资源中,寻求以更加系统的方式解决这一问题。

2.3 监管科学

（1）现有法规的有效性

人体细胞基因编辑技术在许多管辖区都受到管制,利益相关者应该就现有监管制度在当前和未来的实际应用中的有效性进行探讨。

（2）迎接监管科学的挑战

在保护公众健康和确保先进的细胞疗法和基因疗法的安全性方面,许多司法管辖区都有可行的监管框架。然而,由于患者库规模小,如果没有广泛的机构合作或更大的集合中心,就很难产生必要的知识库。在应对这一挑战时,一些司法管辖区比其他司法管辖区做得要好。此外,动物模型在先进细胞疗法和基因疗法方面可能不如药物测试有用,所以更需要精心设计的临床试验。上市后的研究和现实证据的积累也会提供新的研究途径。

（3）平台技术

对CRISPR的监管可能会十分困难,因为它是一种可以应用于多个领域的平台技术。需要多个机构共同参与相关监管标准的制订,社会关注程度也会因领域的不同而有所差异。

（4）监管者和开发者间的沟通

加强行业/研究界与监管机构之间的沟通有助于改善监管流程的透明度,并提高监管系统的有效性和可预测性。当产品接近监管的重要阶段时,指导文件有助于各方的积极参与。

（5）机构间的信任和可信任度

关于监管政策,我们更应关注研究机构如何建立信任和可信任度,以及在更广泛的参与下逐步实施透明管理。

（6）监管合作

有关国家机构之间的监管合作问题正在被广泛讨论。这些讨论应该持续、深化并开放包容,以便找到促进先进疗法商业化和全球传播的途径。

2.4 创新与公益

（1）开放式创新

找出并分析现有知识产权制度中可能存在的问题,并讨论在卫生领域创新背景下应对这些挑战的方案。未来开放式创新的工作应该围绕造福公众的公共研究展开。政策的制定应力求能够促进公共和私营利益相关者之间以及各机构之间的合作。

（2）公益的目标

从根本上说,公众获益的多少应成为这一领域公共政策的目标;但是,具体的政策选择并不总是遵循这一要求。该领域参与者还应该考虑健康以外的其他因素,形成一整体方案,包括创新系统、强化研究领导力以及公平分配利益,患者、更广泛的公众、以及创新系统本身都被视为考虑因素。因此,为了将新兴技术应用于临床,利益相关者在选择短期和长期政策时应考虑以下几个问题：第一,如何在创新进程中实施对公共卫生影响的持续评估制度;第二,如何实现基因编辑的公益性;第三,什么补偿模式可以促使人们采用先进疗法。

3 概述

基因编辑最近的突破[1,2]以及基因编辑技术的进步,如成簇规律间隔短回文重复序列(CRISPR) 系统[3,4], 开创了基因编辑和卫生领域创新的新时代。对遗传物质进行人为修饰在科学上并不是新鲜事,甚至可以将基因编辑描述为我们在“有效操纵DNA的能力方面取得的持续性进步;他们只是改变了伦理道德辩论的时间表,而不是其实质内容”[5]。对重组DNA（rDNA）分子的研究以及实现这些新技术所采用的新方法可以追溯到1970年代早期[6,7]。

与传统方法相比,新的基因编辑技术具有更高的精准度,但成本却更低,并且在操作方面具有更好的灵活性[8,9,10]。世界各地的研究人员已经迅速接受了基因编辑技术,借助这一技术不仅有望提升基础研究,还能使我们更好地理解、诊断和治疗人类的各种疾病和健康问题[9,11-14]。

科研人员已经开始对一些有前景的基因编辑治疗方法开展研究[15,16],据Kane[17]报道,美国食品和药物管理局（FDA）批准的第一批基因编辑临床试验已在2008年展开。中华人民共和国于2016年批准了首次使用CRISPR/Cas9修饰细胞治疗肺癌的人体临床试验[18]。专家预计,在未来几年内,将有更多临床试验会使用这些方法和工具[9]。

与此同时,由于科学、监管和经济情势的不确定性,处于研究和开发过程中的基因编辑,其未来走向以及未来疗法在临床上能否被采用仍不明确[19,20,21,22]。例如,这些问题取决于基因编辑技术的类型及其应用场景：人类还是非人类,体细胞还是生殖细胞,诊断、治疗还是优化。虽然每组问题都值得关注,但经合组织专家会议和本报告的重点是人体细胞基因编辑。

专家会议的召开是基于基因编辑对人类健康的重要性,为期一天半的会议的议题为“基因编辑先进疗法：管理、政策和社会”,会议探讨了以治疗为目的、负责任地使用体细胞基因编辑的管理1（1 Governance is the exercise of political, economic and administrative authority necessary to manage a nation’s affairs. https://stats.oecd.org/glossary/index.htm.）机制。该专家会议由经合组织生物技术、纳米技术与融合技术（BNCT）工作组主办,由德国联邦教育与研究部（BMBF）承办,会议于2017年7月6日至7日在德国柏林召开。有关人类生殖细胞基因编辑的问题不在本次会议和本报告的讨论范围[9,23,24]。

应用先进疗法如再生医学、细胞疗法和精准医学,对体细胞基因编辑进行责任式开发和应用会面临科学、法律、监管以及社会层面上的核心挑战,此次专家会议的目的就是对这些挑战进行探索。个性化健康具有两重性,即利益和风险,从科学到社会层面哪些新的合作形式有助于促进两者的合理平衡,一直是国际间利益相关者孜孜以求的。会议还就当前和未来可能面临的合作障碍进行了探讨。

期望通过本次会议提高对当前和未来创新轨迹以及政策取向的认知,促进利益相关者和司法管辖区之间更好的相互理解与合作,并建立紧密的关系。

本次专家会议的目标是：

（1）汇集各国对责任式开发基因编辑技术以用于先进疗法和个性化疗法的意见和方法,特别是与研究政策、伦理、法律及社会方面、监管、管理以及创新政策有关的意见和方法。

（2）检查公众参与方案中社会参与者手中可用的选项,公众参与旨在为管理和监管提供信息。

（3）为新兴技术的责任式开发通用政策的制订获取经验。

本报告直接取材于专家会议期间所进行的讨论,反映了与会者阐述的主要议题,并列出了他们向前推进的优先事项。第4节介绍了基因编辑技术及其在治疗方面潜在的应用。第5节侧重于基于治疗目的对人类体细胞进行基因编辑而引起的广泛管理问题,这些问题包括伦理、法律和社会等方面。第6节侧重于推进监管科学发展。第7节探讨了投资、创新和公共卫生之间的关系。

4 科学背景和治疗前景

基因编辑是在一个精确的基因组位置对基因序列进行修改,然后,经处理的细胞参与修复过程,而这个修复过程可能带来不同的结果。基因编辑取决于一种酶的存在,这种酶可以靶向任何期望的基因组序列。在早期工作中,锌指核酸酶（ZFN）、转录激活因子样效应物核酸酶（TALEN）或大范围核酸酶为靶向基因编辑打下了坚实基础,其DNA结合区被人工改造后,能特异性地结合基因组中每个新的所期望的靶序列。利用这些平台,人们探索了基因编辑在治疗应用中的一些潜在用途,并进行了第一次人体测试。最近,CRISPR/Cas9系统的发现及其在真核细胞基因编辑技术中的应用,为我们提供了更通用和有效的平台。

CRISPR/Cas9指在细菌和其他微生物基因组中天然存在的由短的、部分回文重复的DNA序列和相关Cas9酶组成的独特体系。与先前的方法相比,这种方法更加简单、灵活,并且在基因靶向方面可能具有更高的精准度[25]。然而,在临床使用、实地试验和环境释放之前,需要解决一些重要的卫生、环境和伦理方面的问题[26]。

在细菌中,CRISPR/Cas9能够通过破坏入侵病毒的基因组来减轻病毒感染的攻击[4,27]。通过破坏病毒的基因组,CRISPR系统可以阻止病毒复制。每个回文重复之后是短的间隔DNA片段,它们代表先前攻击宿主的病毒DNA[12,28]。通过这种方式,间隔序列实际用作基因记忆。如果被同一病毒再次感染,CRISPR防御系统就会切割与间隔序列匹配的任何病毒DNA序列,以保护宿主免受病毒再次攻击。然后制作一个新的间隔序列,添加到间隔序列链中并重复[4]。

CRISPR间隔序列被复制到短的RNA序列（“CRISPR RNA”或“crRNA”）中,这些RNA序列能够将CRISPR系统引导至相应的DNA序列[28]。当发现目标DNA时,一种由CRISPR系统产生的酶,即Cas9,便与DNA结合并实施切割,这样就阻断了靶向基因[3]。来自麻省理工学院（MIT）Broad 研究所的张锋研究组,在Doudna和Charpentier的工作基础上,已经成功将该系统应用于真核细胞上[29]。CRISPR/Cas9的意义重大,它为研究哺乳动物细胞（包括人类细胞和胚胎）开辟了新途径[29]。

虽然基因编辑技术的应用仍然存在一些重大问题,例如脱靶效应的频率和脱靶引起的突变（见下文第4.1节）,但其潜力是巨大的[29]。研究人员目前正致力于使用CRISPR/Cas9和其他基因编辑平台来靶向并修改人类基因组中的错误,以便治疗基因疾病[21]。然而,将基因编辑（包括CRISPR/Cas9）应用于人类基因治疗仍然存在挑战[30,31]。

按照这种思路,美国国家科学、工程和医学学院[9]建议,基因编辑应用可以根据以下四个标准进行分类：

♦ 对哪些细胞或组织进行修饰,必须明确是体细胞或组织（非遗传性）还是生殖细胞（改变传递给后代）。

♦ 基因编辑发生在哪里,体外还是体内。

♦ 修饰的具体目的,例如,是治疗疾病、预防疾病、还是引入其他新颖的特征。

♦ 修饰的性质,例如,是对引起疾病突变的简单修饰、还是更复杂的变化。

一段时间以来,大量投资已投入到利用先进的细胞疗法和基因疗法研发潜在产品上。最近,欧洲药品管理局（EMA）批准了欧盟第一例基于细胞的基因疗法（非专利产品名称：strimvelis）,该疗法由位于意大利米兰的San Raffaele Telethon基因疗法研究所和葛兰素史克（GSK）公司的研究人员合作开发,用于治疗腺苷脱氨酶重症联合免疫缺陷（ADA-SCID)[32]。美国食品和药物管理局也首次批准了两种基于细胞的基因疗法,即两种新型嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法,分别用于治疗某些类型的白血病（非专利产品名称：tisagenle cleucel）和非霍奇金淋巴瘤（非专利产品名称：axicabtagene ciloleucel）。Tisagenle cleucel是由诺华制药公司和宾夕法尼亚大学的研究人员合作开发的[33]。这些疗法是利用逆转录病毒载体进行基因转移。

很多基因编辑技术,特别是由CRISPR（CRISPR/Cas9）介导的基因编辑技术正处在开发中。研究人员认为,临床医生利用该技术可实现对患者免疫细胞的编辑,以抵抗人类免疫缺陷病毒（HIV）的感染[34,35,36]。2014年,Carl June教授使用锌指核酸酶进行了一项试验。他的小组从12名感染艾滋病毒的患者身上取血,随后移除了病毒靶向的T细胞上编码蛋白质的基因,希望可以防止细胞感染。其试验结果令人鼓舞[37]。加州大学伯克利分校有个创新基因组学项目,该项目的研究人员在Mark DeWitt博士的指导下,发表了一系列成功的试验结果,他们使用CRISPR技术成功纠正了导致小鼠镰状细胞贫血症的单一突变。这项研究仍处于初步阶段,离人体试验还需要几年的时间[38]。CRISPR还有望成为治疗重症联合免疫缺陷（SCID）的更好选择,这种病是由Janus激酶家族（JAK3）的突变引起的[39]。

以治疗为目的的基因编辑还有望应用于以下病例。

♦ 乙型血友病：由于X染色体中因子IX基因的突变而导致的一种严重止血障碍（即血流不止）。CRISPR已成功治愈小鼠模型的乙型血友病,人们认为可以在人类身上实现类似的结果[40]。

♦ 白血病：白血病是源自骨髓和血液（白细胞、红细胞和血小板）的一种癌症。免疫细胞（T细胞）经基因修饰,为白血病和其他癌症提供了新的治疗选择[41,42]。

♦ 杜兴氏肌肉营养不良症（DMD）：DMD是一种遗传性疾病,按分类属于进行性肌肉退化和肌无力。DMD是由于缺乏抗肌萎缩蛋白而引起的,抗肌萎缩蛋白是一种有助于保持肌肉细胞完整性的蛋白质。CRISPR很有希望成为治疗DMD的一种方法[43]。

随着基因编辑技术的发展,干细胞研究尤其是诱导体细胞多功能性的研究已取得了相当大的进展[44]。将CRISPR技术应用于人类诱导多功能干细胞（iPSCs）,研究人员便能操纵基因,在特定疾病背景下研究这些基因的功能或纠正患者的基因缺陷。CRISPR允许研究人员为特定个体制造新的对照细胞,这些细胞的差异可能小到只有单个核苷酸,从而更快更有效地制作和研究人类细胞疾病模型[45]。

以下部分将简要分析基因编辑在个性化治疗、再生医学和细胞疗法方面的目标特异性。

4.1 基因编辑的特异性

基因编辑技术特异性的问题,即“靶位点活性对脱靶位点活性”[8]的问题受到广泛关注。根据Cho[46]的研究结果,使用CRISPR系统能达到很高的特异性,没有检测到脱靶效应[47]。而据Iyer等人[48]和Zhang等人[49]的报道,一定程度的脱靶突变是可能的,但脱靶效应的程度远低于之后Schaefer等人在一篇充满争议的通讯中所报道的[31]。该文的发表引发科学界一些人士对基因编辑有效性的关注,针对这些关注《自然方法》（Nature Methods）特意出版了一份附录。

在主题为“在研究和医学中实施基因编辑会发生什么”的专家会议开场白里,首尔国立大学基础科学研究所基因组工程研究中心和化学系主任Jin-Soo Kim教授直接谈到了这些问题,包括脱靶活性、脱靶效应检测的重要性以及结论的可信性。Kim教授明确表示需要对结果进行验证,并谈到了许多已经开发和正在开发的各种方法,用于检测不同的结果。

谈到是否需要标准化测试方法,Kim教授的意见与Hendel等人[50]是一致的,Hendel等人呼吁建立“一整套全面和标准化的测试方法,用于测定在内源基因组位点产生的不同基因编辑结果”。这似乎是跨学科合作的一个领域。

Kim教授在他的主题演讲中提出了一个问题,即使用体细胞时脱靶效应是否重要。Kim教授承认这个问题具有争议性,他提醒参会者,传统药物和治疗方法都会给患者带来一定程度的风险,典型的例子如目前的化疗药物。临床试验至少一定程度上可以评估药物和治疗方法对患者的潜在风险。使用基因编辑技术的临床试验也是如此,如前文的HIV试验,研究参与者被注入SB-728-T（Sangamo BioSciences）。该试验使用了自体移植的CD4富集的T细胞,T细胞在注入前利用锌指核酸酶对其CCR5基因位点进行了修饰[36]。截至2017年,该临床试验仍在进行中,有超过200名研究人员参加了该项目。

5 国际环境中的管理方法

人体细胞基因编辑向我们提出了重要的伦理、法律和社会层面的问题,每个问题都应该与技术开发本身同步考虑。实际上其中的许多问题并不新颖,反而与基因转移技术（如rDNA）和人类基因疗法[51,52,53,54]的早期技术突破中存在的问题和争议类似。正如参会者在整个会议期间重申的那样,基因编辑的问题本身并不新鲜,它们只是反映了人们在抓住新兴技术和先进疗法发展机遇时所面临的挑战。人们对基因编辑的关注来自当今基因编辑方法和工具所提供的速度和精准度,以及其潜在的治疗性用途和增强性用途的应用前景。

在当今社会,基因编辑在健康领域的某些应用被认为是“可接受的”,而另一些受到某种程度限制和/或受到严格监管的应用可能被认为是“不可接受的”[11,34,55]。分清基因编辑干预的目的是治疗性用途还是增强性用途,分清所编辑的细胞是体细胞还是生殖细胞,有助于澄清可接受性和不可接受性之间的伦理和法律区别。人们通常认为前者包括用于治疗性用途的体细胞基因编辑,而后者则包括用于治疗性用途或者增强性用途的生殖细胞编辑。这个框架为我们着手建立相关治理结构（例如法规）提供了基础,这些法规可以用于监管基因编辑技术和工具[56]。另外,需要注意的是,虽然在实践中可以将人类体细胞与生殖细胞的基因编辑区分开,但原则上体细胞和生殖细胞之间的界限并不是100％不可渗透的。

自从最早的rDNA实验开始以来,有关如何在国家和国际层面对基因工程进展进行管理一直是更广泛的生物技术对话的基本组成部分。正如1975年重组DNA Asilomar会议提出的自愿指导原则所阐明的那样,这些问题与科学进步密切相关,这些指导方针对建立相关的管理框架起到了很重要的作用[57,58,59]。

因此,尽管CRISPR技术的最新进展向利益相关者提出了大量有待解决的问题,但正如前文所述,其中的许多问题本身并不新颖。此外,相关利益方将从基因工程以及其他新兴技术,例如纳米技术[60,61]的早期发展中学到东西。

报告的第5部分探讨了基因编辑先进疗法会带来哪些治理挑战,以及这些挑战有什么新奇或特殊之处。在技术和相关产品的开发和商业化早期阶段发现潜在的管理挑战有助于避免不必要的和/或不恰当的监管障碍和法律障碍。

5.1 基因编辑先进疗法在管理方面的主要挑战

目前,基因编辑相关管理的被关注度日益提升。具体而言,这个领域涉及到基因编辑方法、使用的工具（即基因编辑过程本身）以及通过该技术产生的最终产品（例如,对体细胞实施基因编辑的特定细胞疗法）。

在许多司法管辖区和国际组织,目前已经建立起适用于管理人类基因编辑（包括体细胞编辑）的监管框架[9,62]。例如,FDA的代表（Ritu Nalubola和Denise Gavin）提到的美国正在开展的一些活动,包括旨在实现联邦生物技术产品监管体系现代化的政府总体计划[63,64],以及FDA为确保产品安全同时促进该领域创新所做的积极努力。FDA有一个完善的计划,在现有的生物产品框架(包括基因治疗产品)下,规范应用基因组编辑技术,发挥其治疗作用的人类医疗产品。FDA与美国国内和国际监管合作伙伴的互动说明了相关机构之间是有合作关系的,也说明了此类合作对于有效和高效监管是十分重要的。

监管框架不是为下一代方法和工具而专门设计的,它们将不可避免地受现行法律法规的制约。Stokes[65]创造了“继承监管”这个词,用来描述这一过程。Abou-El-Enein等人[66]参考现有的监管框架,指出在开发和使用基因编辑新疗法时,技术本身应具有安全性和有效性。

在许多司法管辖区,人们经常会问,人类体细胞基因编辑技术是否受到监管,然而,这并不是问题所在,人们应该关注的是现有监管制度如何应对当前问题,以及在未来应用中是否有效果。同时,我们必须从一个综合角度看待“有效性”的问题,要考虑到监管多元化、文化和政治规范以及更广泛的社会价值等因素。在考虑跨司法管辖区的问题时,尤其是在监管和政策协调方面,这些因素可能会引起分歧。对于一些参会者来说,“有效性”在这里意味着一切,包括增加从实验室到相关监管机构所有决策过程的透明度、提高政策制定的效率、以及确保为监管决策提供充分的科学依据[56]。同时,有效的监管方法必须确保先进的细胞疗法和基因疗法对个体病人的安全性和有效性,这也包括对胎儿进行的子宫内治疗[67],而且必须为相关机构提供足够的权力去执行这些监管条例。

在报告的这一部分,我们确定了管理基因编辑技术的关键主题和相关挑战,并阐述了其潜在的政策含义。

5.1.1 法律滞后或者步调问题

“步调问题”是任何一项新技术所面临的一个挑战。Marchant[68]将此问题描述为由于新技术迅速进入市场而造成的“法律和监管框架无法与技术发展保持同步”的问题[69,70]。美国国家科学院最近建议,“现有用于审查和评估利用体细胞基因疗法治疗或预防疾病和残疾的监管基础设施和程序,应该用于评估使用基因编辑的体细胞基因治疗” 。

为了最大限度地减少国家层面的监管滞后问题,并且与国际层面存在的更广泛的治理框架相关联,参会者一致同意应该采取行动确保现有监管框架能够继续应对不断变化的技术应用。出席会议的监管机构特别提到了现有框架的充分性,认为这些框架可以涵盖那些产生自新技术的人类医疗产品。

5.1.2 更好的跨境监管协调

有人建议,通过加强跨越司法管辖区的监管协调,加强监管机构与行业和研究机构之间的监管协调来提高监管效率。还有人建议,拥有较大规模监管机构和较强监管能力的司法管辖区可以为国际同行创建信息共享平台。这些信息可以包括技术数据（保密条款除外）、有关公众参与活动的信息和有关监管程序的教育信息。这些举措可以基于现有的国际论坛,反过来也可以丰富现有的国际论坛,信息共享和能力建设对于这些国际论坛来说至关重要。现有的国际论坛包括国际医药监管机构论坛(IPRF)2（2 https://www.i-p-r-f.org/index.php/en/）和亚洲制药组织合作会议(APAC)3 （3 http://apac-asia.com/）论坛等。

与会者主张,监管机构和那些积极创造监管产品的机构之间应该加强合作。当产品接近监管的重要阶段时,监管机构与行业和研究界合作并提供指导文件,有可能提高监管流程的清晰度,并提高系统的效率和可预测性。

5.1.3 “泄漏”,滥用和误导性声明

一旦某种疗法获得相关监管机构的批准,这种疗法就有可能被用于其他用途（称为“泄漏”和/或滥用）。当谈到有前景的治疗方法可能被误用时,与会者提到了干细胞科学领域,也提到了与新疗法应用相关的潜在的误导性声明和不恰当炒作[5,71,72]。这些问题与基于细胞的再生医学有关,Caulfield和McGuire[73]对这些问题作了如下总结：“尽管临床现实如此,但疗效未经证实的干细胞疗法正被推销给一些地区和国家的患者。提供这些服务的诊所在道德或监管监督之外运作,他们向患有无法治愈的衰竭性疾病的患者提供疗效未经证实的治疗,利用病人的脆弱为自己谋取金钱上的利益”。

一些司法管辖区对干细胞诊所及其销售的治疗方法只有有限的监管权力,这似乎已为诊所和临床医生提供了一个环境,在这个环境里滥用和误导性声明都可能发声。Bubela等人[5]建议医疗保健行业的领导者应随时了解基于证据的研究,采取中立立场（避免积极和消极的炒作）,并参与国际辩论。

5.2 提高公众信任：培育负责任的基因编辑发展之路

5.2.1 公众参与面临的挑战

在为期两天的会议中,围绕着基因编辑研发监管的公众参与问题进行了讨论。基因编辑问题利益相关者何时、如何以及为何与公众建立联系?如何才能有效沟通?公众参与对政策议程和管理有什么潜在的影响?英国遗传联盟最近出版的一份报告[74]旨在帮助科学家以一种易于理解的方式就这一主题进行交流。该报告指出,在公众参与中坚持使用术语非常重要。

基因编辑技术的进步有望为治疗疾病和残疾提供新颖的方法,正如第4节所述,目前正在进行一些临床试验,一些新疗法也正在进入市场。由于支撑基因编辑技术进步的研发活动需要较高投入,未来治疗方法的使用成本也可能较高,以及治疗性用途和增强性用途之间的区别较模糊,参会者明确表示,在基因编辑技术发展的早期阶段,政府和其他利益相关方应与公众就这项技术进行接触。当这项技术及其产品日渐成熟之际,对该技术进行有针对性的布局是机构（包括研究机构）之间建立互信的一种方式。此外,政府和政策制定者应该创造出一些方式,使公众可以以一种有意义的、持续的和透明的方式参与建立更广泛的治理格局[60,75]。

基于欧盟的药物警戒立法,药物警戒风险评估委员会（PRAC）有权在某些药物安全审查期间举行公开听证会。听证会通过提供有关药物使用方式的观点、知识和心得支持该委员会的决策。主要的目标和益处是：（1）开放科学评估过程,提高透明度; （2）授权欧盟公民在评估药品安全性方面发表意见; （3）提高公众对科学和监管程序的理解; （4）拓展现有利益相关方参与渠道,使评估过程更加完善。公开听证会向所有公众开放,并为欧洲药品管理局（EMA）提供了一种工具,允许欧盟公民参与药品监督并发表观点和经验。举办听证会的目的如下4（4 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2017/06/WC500229781.pdf）：

♦ 有助于EMA了解公众和患者如何看待某些药物的使用。

♦ 帮助EMA了解其药物安全使用建议可能产生的结果。

♦ 为公众参与EMA决策呈现另一种方式。

♦ 帮助公众了解EMA对药品安全性的评估。

按照这种思路,Nicol等人[56]认为全球跨部门讨论对于进一步推进CRISPR介导的体细胞疗法迈向临床应用具有重要意义。鉴于基因编辑对先进疗法提出的各种伦理、社会、医学和商业层面的问题,所有利益相关者（包括公众）的更广泛参与将有助于监管决策。虽然柏林专家会议的参会者似乎一致认为没有唯一“正确”的公众参与机制[76],但他们确实提供了公众参与“最佳实践”的例子。例如,丹麦共识会议模式,该模式已被利益相关者用于不同主题和司法管辖区[77,78]。在早期技术如转基因食品、纳米技术和线粒体捐赠[60,75,79,80]的开发和应用中积累了一些公众参与的做法,有成功的也有不成功的,Sciencewise项目主任Simon Burall进一步建议,我们可以从这些做法中学到很多东西。丹麦哥本哈根技术委员会常务董事Lars Kluver博士也表达了这种观点,他还指出公共参与活动的工具箱已经存在。在他看来,需要改进的是在线公众参与方法。

5.2.2 在机构中建立信任和可信度的重要性

在题为“健康创新基因编辑的责任式管理”的主题演讲中,位于德国埃尔朗根-纽伦堡的弗里德里希-亚历山大大学神学系主任Peter Dabrock教授提醒与会者关注机构中信任和可信度的重要性,特别是在处理基因编辑这种高度复杂并且技术含量高的科学应用的时候。正如欧盟国家公众强烈抵制转基因食品的行为所示[80,81,82],不能理所当然地认为消费者应该接受新技术及其产品。

为了避免将来出现此类丑闻,Dabrock教授建议,相关利益方有责任积极、持续地与公众接触,而且这种互动应以这样一种方式进行,即促进公众对新技术管理机构或在技术开发中发挥监督作用的机构的信任。负责任研究与创新（RRI）提供了一个框架,这个框架让我们能够思考如何建立信任,思考公众可能提出的与基因编辑进展相关的问题和关注。RRI还为此提供了各种工具。对于Dabrock教授来说,建立“可持续信任体制,或者：...建立对机构的信任”可以借助包含“良好”管理的四个维度,如图1所示。

图1

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图1   “良好”管理的维度


资料来源：Peter Dabrock教授,Matthias Braun博士; Friedrich-Alexander 大学 Erlangen-Nürnberg校区,德国,柏林BMBF专家会议报告（2017年7月6日）。

鉴于此,建立信任以及对机构的信任不仅是当前监管体制及其运作和执法的健全程度问题,而且是在不同时间、不同地点、与不同的公众一起在更广泛的治理框架下建立合法性的问题,同时也是积极管理期望值的问题。按照这种思路,Gardner等人[83]建议将新兴再生医学产品定位于“开发空间”,以支持其表征、审议和定位,期待它们将来在临床规范中被采用。

5.2.3 与“公众”建立关系

公众对基因编辑技术及其衍生产品的接受程度受到一系列因素的影响,包括这些新疗法所带来的利益分配。与会者明确表示需要在公众参与活动中听取各种意见,以确保没有一个团体或议程在公共讨论中占主导地位。美国国家科学院最近建议“在决定是否授权体细胞基因编辑临床试验用于超出治疗或预防疾病或残疾范围之前,应该进行透明和包容的公共政策辩论”。

开放技术辩论不仅是寻求支持,也是收集问题。例如,Sarewitz[84]认为,涉及科学和技术问题的公共讨论,包括公众参与活动,需要超越科学界传统采用的狭隘的风险框架。通过了解丰富多样的辩论内容,政策制定者可以更好地接受问题的复杂性,并采取更有意义和更透明的方式,更好地反映其支持者的价值观。在技术开发的早期阶段这么做尤其重要。

公共辩论反过来有助于建立信任,有助于公众接受。Jasanoff、Hurlbut和Saha[85]也同意这种观点,他们认为：“早期的研究局限于狭义的风险技术构建,利益的损害和收益是由科学来界定的,公众几乎没有机会思考需要扩大哪些事物,以及需要考虑哪种输赢模式”。

鉴于目前基因编辑还处于早期阶段,随着技术本身不断成熟并进入市场,政策制定者和其他相关利益方有一个独特的机会接受公众参与,并为政策的制定提供信息。同时,这也有助于在公众和主要利益相关者之间建立信任。

正如与会者所讨论的那样,研究人员希望与公众就其研究主题进行接触,但他们所面临的一个重大障碍是公共资助计划的性质。资助基础科学和/或转化研究的计划通常不会鼓励公众发表意见。其实,研究人员很适合与公众交流他们的工作性质、研究范围和潜在影响,但他们这样做的机会非常少。

应该鼓励包括科学界在内的独立实体/组织参加公众互动,他们的积极参与有助于建立对机构和科学的信任。应该鼓励利益相关者利用现有的各种手段就基因编辑与公众进行互动,必要时对这些手段进行改进。另外,还应鼓励资助机构调动科学界与公众进行接触的积极性。此外,围绕记者和媒体的参与开展最佳实践将有助于知识的构建。

5.2.4 国际合作领域

各个司法管辖区有各自适用于基因编辑研究和项目开发的监管体制,很显然这些体系不太可能是紧密融合的。虽然这可能会给监管协调带来一些挑战,但是却提供了司法管辖区之间进行合作的机会,合作的目的是协调其他领域,包括制定最佳方案、开发工具和制定指导文件,以及更广泛意义上进行个人、研究计划和监管机构的能力建设。

其他可以从国际合作中获益并且应该进行探索的领域包括：标准制定（见下文第6.2节）,为临床试验创建跨管辖区的基础设施,以及为研究项目提供公共资金。

为了加快为世界各地的患者提供精确、有效的基因编辑疗法的进程,参会者明确表示需要重新考虑目前的临床试验方法。人们早就认识到临床试验是资源密集型的（时间和金钱）,将新产品推向市场需要花费巨大成本。适用于CRISPR新疗法的目标疾病只存在于少数人群中。这会影响对研究对象的招募,包括患者进入临床试验的速度以及临床试验的持续时间,这种情况会成为将新型治疗方法及时推向市场的障碍。

鉴于临床试验的入选率往往较低,会议讨论了为临床试验建立更好的跨辖区基础设施的问题。对与会者而言,创建一个永久的、运作灵活的、可以加速临床试验过程的基础设施,同时又不牺牲监管机构所需的有关安全性和有效性的数据收集,可能会为创新进程带来重大好处（包括凑足研究对象人数）。患者组织以及罕见疾病网络（例如Orphanet,EURORDIS）可以在这里发挥作用。

一些与会者指出,可能需要审查和分析这类研究的资金来源。尤其是公共资助机构需要鼓励各司法管辖区之间的合作研究。这样做的目的是为了加强全球研究生态系统的构建,以便加快新疗法和新应用进入市场的速度。

这个呼吁要求,要尽可能减少研究工作中的重复,重点关注如何精简以满足最迫切的需求。我们必须承认,由于担心失去竞争优势以及知识产权和保密问题,一些政府可能不愿意参与跨辖区的融资模式。虽然合作中存在这些障碍,但并非不可逾越。诺华制药公司与宾夕法尼亚大学之间的研究和转化医学合作,即开发新型个性化CAR-T免疫疗法的合作,为我们提供了一个新型商业模式的例子[86]。

6 推进监管科学的发展

复杂研究工具、技术和治疗方法的快速发展为监管机构和监管科学的发展带来了越来越多的挑战[56,87]。我们必须在这一大背景下看待监管科学在基因编辑小背景下所面临的具体挑战。为确保治疗用产品能够及时商业化,强有力的监管政策必不可少且至关重要,同时,对解决安全性和有效性问题也同样重要[88,89]。

监管科学的国际协调有助于最大限度地发挥基因编辑技术的潜在益处,同时也可以最大限度地降低风险。有人建议,建立一个实时学习和信息共享的互惠系统将有利于将数据转化为知识。这种合作的核心应该是尊重自主权、分享最优方案和公开交流,所有这些都会为建立强有力而又合乎伦理规范的监管框架奠定基础。人们认为,早期的国际参与可能会简化科学与社会下游的关系。

专家们提出了一系列关于监管科学的挑战。虽然有人认为可能需要进一步规范该领域的监管科学,但也有人指出,一些国际和国家论坛已经在努力这样做。

6.1 监管科学在先进疗法领域面临的挑战

监管科学在先进技术领域面临许多挑战。值得注意的是,许多问题本身并不新鲜,但像CRISPR这样的新技术却改变了这些问题的范畴和规模[56]。主要关注点将集中在临床前到临床的过渡,最主要的是新技术的风险与收益的动态不确定性。一些关键问题如下。

围绕新技术的炒作。在讨论CRISPR和由此可能出现的新型疗法时,需要谨慎行事。在大多数情况下,该技术在先进疗法中的应用仍然处于临床前研发阶段。鉴于当前科学对人类基因组了解的有限性,需要进行更多的研究。

♦ 标准化并改进脱靶效应的测试（见上文第4.2节）：“什么程度的脱靶效应是可以接受的”以及“谁来决定”?

♦ 在临床试验开始时很难评估安全性。因此,存在一种真正的风险,即试验可能会过早停止或试验继续而使患者处于危险之中。

♦ 由于CRISPR是一种可以用于多个领域的平台技术,因此其监管以及对社会焦虑的管理可能会特别困难。可能需要多个机构负责制定监管标准。

♦ CRISPR还使研究人员能够删除和/或插入遗传信息。由此产生了新的问题,即是否应对不同的模式进行不同的监管。

♦ 最后,参会者指出,以治疗为目的的基因编辑与以增强为目的的基因编辑之间界限模糊。对于后者,监管机构将如何处理?而且,在没有国际框架的情况下,将如何处理个别国家的越轨行为（即使这种行为的性质已被认定）?这些问题都表明需要进行持续的多边对话,特别是在制定灵活的管理框架方面。

6.2 科学标准

基因编辑工具的标准化和确认对于加速创新和促进安全至关重要。正如一位与会者所指出的那样,需要制定的标准很多,包括物理和非物理标准。关于前者,有人指出需要制定用于分析、确定终点、功效和效力的标准。非物理标准包括,国际学习和分享、临床试验和指导原则的执行（既适当又可实现）。虽然有人认为标准的扩散是一个好事,但也有人反对,因为担心重叠的标准会带来真正的风险。因此,许多人认为有必要创建一个统一的系统来处理重叠的标准并分享最佳实践工具。

已经有机构做好了这方面的准备,包括经合组织、国际标准化组织（ISO）、世界卫生组织生物标准化专家委员会、欧洲标准化委员会（CEN）和国际生物标准化联盟（IABS）等。国际标准化组织是一个跨司法管辖区的标准制定机构,具有广泛的影响力[90]。迄今为止,国际标准化组织虽然尚未成立一个专门处理基因编辑的技术委员会（TC）,但已于2013年成立了国际标准化组织生物技术委员会（ISO/TC276）。TC276的职责范围包括以下内容：术语和定义;生物银行和生物资源;分析方法;生物处理;数据处理,包括注释、分析、验证、相似性和整合;计量学（国际标准化组织,2017）。鉴于TC276的工作计划,看来他们的工作会包括制定一些适用于基因编辑技术的标准。

除了现有国际标准制定机构外,许多司法管辖区还有国家和/或超国家标准制定机构,这些机构通常都采用国际标准化组织系统的标准。这些机构包括澳大利亚标准协会、加拿大通用标准委员会（CGSB）、韩国技术和标准局（KATS）以及南非标准局（SABS）。

美国国家标准与技术研究院（NIST）是美国标准制定机构之一,2017年年中,它宣布成立了基因组编辑联盟（国家标准与技术研究院（NIST）[91]）。该联盟的目的是促进国家标准与技术研究院与基因编辑领域利益相关者之间的协调,以推进基因组编辑技术的标准化。此外,该联盟将与新成立的标准协调机构（SCB）合作,“促进基因编辑工艺流程、测量和分析技术的进步,以支持全球范围内再生医学产品和服务的应用” 。

也有一些重要的标准来源于专业学会。国际干细胞研究学会（ISSCR)5（5 http://www.isscr.org/）是一个独立的非营利组织,它的目标是“促进与干细胞相关的信息交流和传播”,鼓励围绕干细胞的科学研究并促进干细胞研究和应用领域的教育。该组织拥有来自60多个国家的超过4 000名会员,有望促进前沿领域的跨学科合作,包括有关干细胞研究和商业化的标准制定。

6.3 新的合作模型

加州大学伯克利分校公共卫生学院执行主任、合作研究论坛副主任Kenneth Taymor表示,监管机构作为守门人的角色需要不断演变。传统上,通往临床试验的路径是单一的,但他在演讲中指出, 基因编辑无疑为重新思考这种方式提供了机会。

Taymor详细阐述了一种潜在模型,该模型利用工作组来识别特定科学问题。工作组将利益相关者召集在一起,讨论如何根据数据解决问题。工作组成员将自愿向工作组内的同行披露相关数据。Taymor教授认为,这种模型将促进协作,加速数据的生成和创新,尤其有助于迅速缓解长期存在的脱靶效应的影响。

一些与会者谈到了美国国家科学院最近发布的一个报告,即《人类基因编辑：科学、伦理和管理》（美国国家科学院,2017）。该报告阐述了一系列监管指导应考虑的准则。也就是说,基因编辑技术应该促进人类福祉、具有透明度、保持应有的谨慎、保持科学的责任感、尊重个人和促进公平[9]。这些原则为讨论以下问题提供了一个背景,即在基础实验室研究中、在以治疗或预防疾病和残疾为目的的体细胞基因编辑研究中、以及在可遗传的基因编辑研究中如何控制基因编辑。对于以上背景下的基因编辑研究都提出了监管科学的建议。

美国国家科学院[9]建议,利用基因编辑作为人体细胞和组织的实验室研究工具时,应该遵循已经为其他类型的实验室研究而建立的监管途径和伦理规范。这些实验室研究包括体细胞、人类配子（和祖细胞）的捐赠和使用以及用于研究（获得允许）的胚胎。但是,应该注意到,对于这些活动如何监管,各司法管辖区之间已经存在重大分歧。

美国国家科学院[9]指出,关于体细胞基因编辑,公众对使用基因疗法治疗和预防疾病和残疾是支持的。因此,体细胞基因编辑的临床试验已经在全世界范围内开展。然而,该报告建议,目前当局的授权和批准应局限于临床试验或与疾病或残疾相关的适应症的基因疗法。此外,报告还建议,“监管部门应根据预期用途的风险和益处,评估人体细胞基因组编辑应用的安全性和有效性,认识到脱靶事件可能随平台技术、细胞类型、靶基因组位置和其他因素而变化”。

7 投资、获得创新和公共卫生之间的关系

第三次也是最后一次的专家会议探讨了在基因编辑用于先进健康疗法的背景下,如何平衡强有力的创新政策、公平合理获得新产品以及卫生系统可持续性三者之间的关系。在制定科学和技术政策时,需要更深入地了解投资机制、协作框架、数据以及知识产权政策（包括交叉许可协议、专利池和开源）,这些都可以支持创新和技术的公平获取。

近年来,围绕科学中心和卓越中心而组织创建的“开放科学”和“开放创新”已经开始解决诸如前期成本过高、投资风险、政策零散以及缺乏标准（或延迟标准制定）等问题。尝试这些新的投资模式以及开发其他模式,可以为利益相关者提供加速该领域创新的机会。

下文探讨了通过投资研发活动获得最大化回报的可能途径,同时为这些项目开发的产品创造更多的使用机会。

7.1 权益和普及

随着基因编辑技术和工具的进步,许多缺少有效疗法的疾病和适应症可能会迎来新的治疗方法。位于加拿大魁北克蒙特利尔的麦吉尔大学基因组学和政策中心的Bartha Maria Knoppers教授指出,“经济、社会及文化权利国际公约”（ICESCR）第15条要求各国承认每个人都有权享受科学进步及其应用带来的益处。根据2009年联合国教科文组织《威尼斯宣言》,该权利包括：

♦ 坚持、发展和传播科学,

♦ 尊重必不可少的科学研究自由,

♦ 认识到在科学领域进行国际接触和合作的好处。

美国加州大学伯克利分校科学、技术、医学和社会中心的Charis Thompson教授指出,尽管人类基因编辑在生物医学方面的使用需要遵循一种利己主义观点,即将医患关系置于中心位置,但不要忘记这些技术对社会层面的影响也是至关重要的[93]。政策制定者必须具备衡量此类影响的能力,并能有效降低那些直接相关者以及公众眼中的不良影响。

正如加拿大西蒙费雷泽大学健康科学学院院长兼教授Tania Bubela在其题目为“CRISPR可以促进大众健康吗?临床研发知识产权的责任式管理”的主题演讲中所说,类似的进步可以通过降低细胞处理和制造的成本来降低一系列常规疗法的生产成本,这些疗法通常是非常昂贵的。Bubela教授强调,果真如此的话,我们就需要找到普及新疗法的方法,这样的话,新疗法就“不再是2％的人为1％的人开发”,也就是说,由最富裕的国家开发为这些国家的富人服务。

正如参会者在会议过程中所讨论的那样,这一意见的内在含义是审查政府和私营部门所使用的报销模式,因为普及本质上与支付意愿有关。从这个意义上讲,在政府和其他实体寻求计算该技术产生的个人和全体居民的健康效益时,报销模式可能是中短期内采用先进疗法的最重要障碍之一。

7.2 在精准医学领域采用先进疗法的障碍

评估包括知识产权架构在内的创新政策和结构也是十分必要的。围绕着如何界定哪些人类遗传物质主题可以获得专利及其后续的授予(或不授予)问题,各司法管辖区之间存在着分歧,并就分歧进行过广泛讨论[94,95]。新的基因编辑方法和工具可能会使这些讨论更加激烈[10]。Bubela教授表示,由于CRISPR技术仍然处于竞争前的研发阶段,我们还有机会寻找替代融资和知识产权模式,以加速疗法的商业化,同时降低成本。

Bubela教授在其主题演讲中告诫,不要对平台技术本身以及竞争前研发阶段的成果授予专利,因为这些领域的专利要求/使用领域过于宽泛。她指出,在基因技术领域曾发生过向具有过于广泛应用的专利授予专利权,结果导致该项技术被封锁。参与者随后被挤出了竞争前的研发舞台,这项技术的路径依赖环境迅速形成。她警告说,对于CRISPR技术,我们必须避免类似情况的发生。

然而,这些问题已经开始出现,美国专利商标局（USPTO）已向麻省理工学院的Broad 研究所授予了CRISPR基因编辑技术的一项范围广泛的专利（美国专利US 8,679,359）。Doudna和Charpentier教授以及加利福尼亚大学伯克利分校（UCB）未能成功地打赢涉及该项专利的官司（Broad研究所公司诉加利福尼亚大学董事会,专利介入号106,048,DK)[96,97]。与美国专利审理和上诉委员会的决定相反,2017年3月23日,欧洲专利局宣布将向Doudna / 加州大学伯克利分校、维也纳大学和Charpentier教授（Umeå大学）授予关于CRISPR基因编辑技术的一项范围广泛的专利。两个司法管辖区对CRISPR技术专利的不同授权决定可能会产生更复杂的专利使用权转让协议。但是,正如Nicol等人所指出的那样[56],专利使用权转让协议可能有助于道德和法律的管控也有助于增加社会福祉[56]。

知识产权专家Contreras和Sherkow[98]等学者认为,控制CRISPR专利的人应该“开放更大段的基因组以进行有益的商业研究”并接受“更灵活的专利使用权转让方案”。他们认为,这样的方案有助于最大限度地减少因专利使用权转让协议范围狭窄而造成的专利瓶颈问题。他们还认为,这将促进创新,特别是在人类治疗学领域[98,99]。然而,Horn[100]反驳了这一提议,认为专利池“将提供更具竞争力和有效的解决方案”。

在奖励专利持有人的同时,找到激励创新的解决方案,对于及时将新的基因疗法引入市场至关重要。与此相反,Cook-Deegan却主张交叉专利使用权转让交易[96]。在这种类型的交易中,各方达成一项协议,相互授予专利使用权,以开发各方拥有的一项或多项专利中所要求保护的专利主题。

当市场比较特殊时,公私伙伴关系（PPPs）以及将CRISPR作为平台技术使用已被确定为一种潜在的模式,在这种模式下,既可避免知识产权被锁定,又可提高对竞争前研发阶段创造的专利的使用率[101,102,103]。正如Bubela教授所总结的那样,公私伙伴关系是“为实现双方商定的目标而进行的合作努力......借鉴相关方的各自优势和资源......”,在竞争前研发阶段,多方参入的公私伙伴关系有利于信息和技术在合作伙伴之间自由流动（见表1）。鉴于一些新型治疗方法（例如,癌症的细胞免疫疗法）的复杂性,健康创新也许会受益于制造商的参与（例如专门从事细胞处理、操作、分选、以及放大至临床剂量水平的生物工程师)[102]。这样做不仅可以促进研究和创新,也可以促进在研发早期实现商业化。在这方面,结核病结构基因组学联盟就是健康创新领域成功实施公私伙伴关系的一个例子[104,105]。

表1   CRISPR作为平台技术

竞争前的研发 拥有专利权的研发
公私伙伴关系 公有产业 商业化
工具和基本知识 发现和探索 利用研究成果,促进药物的发明和开发,增加公有产业的信息量
“CRISPR是一种工具/平台,因此其管理方式应有利于增加其使用率” “目前被炒作,但得到专利权和专营权许可的疗法都源于CRISPR”

资料来源：加拿大西蒙费雷泽大学健康科学学院Tania Bubela教授在德国柏林BMBF专家会议的发言（2017年7月6日）。

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尽管公私伙伴关系模式具有潜在的好处,但有人指出,目前最常用的合作关系是“中心和辐射模式”,在这种模式下,“一个中间方与多方达成双边研究协议,以推进其集中化的目标”。

一些与会者指出,利益相关者需要研究各种合作关系模式,并且一边研究,一边在不同的研发阶段进行实验。与会者还强调,研究机构,特别是大学,需要重新考虑其技术转让模式,以确保其知识产权组合的管理方式符合公众的最佳利益。例如,在临床前研发阶段尽可能避免独家专利权使用许可交易。

7.3 降低前期成本并降低潜在风险

研发、生产以及将新治疗产品推向市场的商品化过程都需要高资源投入,这一点已得到广泛认可[106,107],并且这种高资源投入经常被用来证明高价格以及为制药业提供专利保护的合理性[108,109]。前者可能会降低新疗法的普及率,而后者可能会扼杀创新。补充疗法、生物信息学和全基因组测序等基础技术的进步是直接影响基因编辑疗法成本的关键因素。

除了探索由多个实体（包括政府）资助的跨辖区研发计划外（参见上文第6节）,还可以从早期的、非传统的企业和活动中吸取经验和教训,这些企业和活动已经成功地解决了研究和健康创新所面临的科学、组织、监管以及经济障碍。例如,加利福尼亚再生医学研究所（CIRM;见文本框1）,该研究所的创建和运营资金来源于出售30亿美元的国家债券。加州再生医学研究所的资助和管理模式表明,政府可以通过非传统的融资模式为大规模研究和开发计划提供资金,通过这些模式,他们可以从受资助的企业获得金融和/或其他方面的利益。

文本框1 加州再生医学研究所

加利福尼亚资助干细胞研究的历史可能对基因编辑先进疗法所引发的相关问题有借鉴的价值。第71号提案,即加利福尼亚干细胞研究和治疗法案,于2004年11月2日成功获得通过,随后,加利福尼亚再生医学研究所（CIRM) 6（6 https://www.cirm.ca.gov/）宣告成立。作为加利福尼亚州宪法第条的法令,该法案授权拨款30亿美元用于干细胞研究,期限为10年,并创建了加州再生医学研究所“以支持干细胞研究......用于开发挽救生命的再生医学疗法和根治对策”（SEC2）。随着该法案的通过,还成立了一个监督机构,即独立公民监督委员会（ICOC）。除了为研究和知识产权建立标准外,拥有29名成员的独立公民监督委员会的一项关键职能是,在分配研究基金和授予专利权的决策中以及与加州再生医学研究所运营相关的事务中代表公众（患者、研究人员和行业）。值得注意的是,加州再生医学研究所资助和研究的任务包括“所有干细胞”,并没有专门针对一种类型的干细胞（即胚胎干细胞）。

尽管其使命是利他的,即开发挽救生命的再生医学疗法和根治对策[110],但对加州再生医学研究所却一直存在巨大争议。在对加州再生医学研究所的审查中,Adelson和Wienberg[111]指出,加州再生医学研究所必须对有利于公司部门的公共基金、基金分配的透明度、知识产权政策、独立公民监督委员会成员的真实和/或被认为的利益冲突（CoI）以及投资回报等问题做出回应。作者指出,这种批评“反对的不是干细胞研究本身,而是项目的其他方面” 。作为回应,加州再生医学研究所制定了明确的研究重点和解决利益冲突和知识产权问题的政策。尽管“开始很艰难” ,Adelson和Weinberg得出的结论是,加州再生医学研究所“作为干细胞研究的主要中心”已经“走上了一条充满活力的道路”。

第71号提案可被视为促进加州甚至美国干细胞研究的一个工具。截至2016年,加州再生医学研究所已提交了180多项专利,启动了27项临床试验,资助了750多个项目。但是,没有产品进入市场。根据加州再生医学研究所主席Randal Mills博士的说法,“对于医学上一些最棘手的挑战,根治和治疗的曙光即将出现”[110]。由于到2020年初始资金即将用完,加州再生医学研究所未来的方向尚不清楚。一种选择是通过第二轮投票寻求更多的公共资金。

Longaker等人[112]试图评估第71号提案的投资回报,进而评估加州再生医学研究所对于加州的投资回报。作者通过“评估对社会的净利益”来构建他们对第71号提案的分析框架,并建议,任何评估都需要考虑一系列指标,包括研究本身的经济影响、给社会带来的健康效益、医疗保健的净支出、机会成本以及加利福尼亚州的经济增长率。他们也承认,这种分析并非“直截了当”[112],并且只能在其成立几年后进行。这些结论同样适用于产生自基因编辑技术的各种治疗应用。

会议参与者在两天的会议中阐述了探索研发资助模式的必要性,如加利福尼亚州所采用的模式及其他替代方案。其中一些讨论特别涉及到围绕专利和知识产权所需要的新商业模式（包括上文所述的公私伙伴关系）,参会者还列出了一系列可能降低成本和患者潜在风险的方法。这些方法包括：

♦ 鼓励对基础研发活动的跨辖区资助模式。

♦ 在临床试验方面促进各司法管辖区之间的更大协调,以尽量减少重复工作。

♦ 鼓励多管辖区的合作研究,将来自全球各地的小部分患者纳入一个临床试验中（见上文第4节）。

♦ 为最佳业务指南和工具建立全球存储库。

♦ 更好地协调临床试验报告（包括不良后果）和知情同意书的规范化。

在这方面,Knoppers教授再次强调了公民从科学中受益的权利,以及不使用数据而对健康系统造成的潜在危害。在开放型科学中,以下三个不断变化的环境有利于建立一种更系统和务实的方案,从而造福大众。

♦ 加强公民可参与的科学基础设施,以建立更可持续的医疗保健系统（例如,生物信息学,生物库,以及研究人员、医疗保健专家和公民都可获取的数据库）。

♦ 在伦理审查中建立一种均衡的方法,以衡量真实风险和实际利益,摆脱研究本身有害的假设（例如,采用经广泛认可的伦理同意书;伦理委员会之间相互承认）。

♦ 从封闭的数据储存库转向数据共享,以建立更可持续的医疗保健系统。

每种方案都提出了与数据保护、跨辖区数据共享、机密性以及同意书相关的问题。有人建议,这些复杂问题不应成为探索不同模式和方案的障碍,而应成为鼓励各利益相关者积极参与的理由,鼓励各方积极参与各种方法和应用的探索。

翻译：王吉波 校译：马建华

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