2018年是一个沉痛的周年祭：100年前,世界陷入了一场可拍的不断蔓延的痛苦之中,据估计,全球三分之一的人口,即5亿多人被感染。其中,至少5 000万人死于疾病爆发初期。
1918–1919年的流感大流行（有时被称为“西班牙流感”）可以跻身历史上最严重的大流感之列。正常情况下,流行性感冒只是一种季节性疾病,在一般人群中不具有广泛危险性,但在那段时期,它突然间颠覆了人们的正常认知,令人不寒而栗。通常,流感对年幼者、年长者及体弱多病者影响严重,但这次的新型病毒毒株却造成了20~40岁年轻健康人群的广泛死亡。
虽然这种特定病毒的衰退如它的出现一样突然,但此后致命大流感的威胁又一再出现,如1957–1958年爆发的“亚洲流感”（死亡人数200万）和1968–1969年发生了病毒变异的“香港流感”（死亡人数约100万）。最近的一次是2009年,一种新型病毒的爆发再次引发人们对流感大流行的恐惧,最终导致全球6 000万的感染病例。实验室检测证明,新病毒造成2万例死亡病例,不过,据专家推测,真正的死亡人数应达20万,大部分年龄在65岁以下。
当然,长久以来,令研究人员和公共卫生专家恐惧的是,以水禽、家禽及猪为宿主的病毒经过持续不断的变异,很可能演变为新的致命性的流感病毒,而多数人群对此缺乏甚或没有免疫力。如果这种病毒可以通过空气进行人际传播,那么可能会引发一场自1918年以来最大的致命性灾难。
1900年以来的流感研究论文
凭借可以追溯至1900年的文献数据,科睿唯安Web of Science核心合集绘制了现代流感研究的历程,因为其收录了全球最重要的科学文献。
图1显示了Web of Science中标题包含“流行性感冒（influenza）”一词的论文年产出情况,可以看出,20世纪初几乎没有以流感为主题的研究。除了在1901年有一个期刊论文数达29篇的小峰值外,之后的16年里论文年产出量从未超过20篇。
图1
1918年的大流感促使研究论文数量直线上升：从1917年的9篇猛增至1918年的158篇,1919年又翻了一番,达到336篇。
不过,与1918–1919年致命病毒的闪现一样,针对流感的研究论文数量在此后25年里又陡然回落到两位数。直到1940年代中期才超越100篇达到三位数。1957–1968年期间的上升似乎与两次流感的大爆发相对应,此后论文数量便稳步增长。1970年代末期再次出现显著增长,并在之后20年的大部分时间里保持稳定。
论文数量的另一次明显上升出现在1990年代末,即1997年香港新型禽流感爆发之后,此次的流感病毒是由家禽直接传染给人的。
2000年,WOS收录的流感相关的研究论文首次突破1 000篇;之后,随着新菌株的出现及疫苗研制工作的持续,论文产出连续10年保持升势。
最大峰值是伴随着2009年新型禽流感病毒的爆发出现的（与1918年的论文增长有着惊人的相似）,此次流感造成20万人死亡。在接下来的几年里,论文数量开始从2013年4 300多篇的高点逐步下降,至少目前为止仍呈下降趋势。
表1从另一个视角观察了流感研究。按照时间降序,列出了1900年以来每10年间被引频次最高的流感研究论文（同样基于标题中出现“流感”一词）。
表1 1900–2018每个10年期内关于流感研究的重要论文
| 论文 | 被引频次 | |
|---|---|---|
| 1 | R.B. Gao, et al. Human infection with a novel avian-origin influenza A (H7N9) virus.New England Journal of Medicine, 368 (20): 1888-97, 2013. | 1209 |
| 2 | Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus Investigation Team. Emergence of a novel swine-origin influenza A (H1N1) virus in humans.New England Journal of Medicine, 360 (25): 2605-15, 2009. | 1946 |
| 3 | R.G. Webster, et al. Evolution and ecology of influenza A viruses.Microbiological Reviews, 561 (1): 152-79, 1992. | 2728 |
| 4 | I.A. Wilson, et al. Structure of the hemagglutinin membrane glycoprotein of influenza virus A at 3-Å resolution.Nature, 289 (5796): 366, 1981. | 2033 |
| 5 | H.D. Klenk, et al. Activation of influenza A viruses by trypsin treatment.Virology, 68 (2): 426-39, 1975. | 663 |
| 6 | E.D. Kilbourn. Future influenza vaccines and use of genetic recombinants.Bulletin of the World Health Organization, 41 (3): 643, 1969. | 355 |
| 7 | I. Archetti, F.L, Horsfall. Persistent antigenic variation of influenza A viruses after incomplete neutralization in ovo with heterologous immune serum.Journal of Experimental Medicine, 92 (5): 441-62, 1950. | 420 |
| 8 | J.E. Salk. A simplified procedure for titrating hemagglutinatting capacity of influenza virus and the corresponding antibody.Journal of Immunology, 49 (2): 87-98, 1944. | 649 |
| 9 | W. Smith, C.H. Andrewes, P.P Laidlaw. A virus obtained from influenza patients.Lancet, 2: 66-8, 1933. | 605 |
| 10 | P.K. Olitsky, P.K. Gates. Experimental studies of the nasopharyngeal secretions from influenza patients. IV. Anaerobic cultivation.Journal of Experimental Medicine, 33 (6): 713, 1921. | 58 |
| 11 | E.W. Goodpasture. The significance of certain pulmonary lesions in relation to the etiology of influenza.American Journal of the Medical Sciences, 158: 863-70, 1919. | 403 |
| 12 | M. Neisser. The symbiosis of the influenza bacillus.Deutsche MedizinischeWochenschrift, 29: 462-4, 1903. | 15 |
注：1900–2018每个10年期内被引频次最高的论文,按照时间降序排列,统计截至2018年4月。||||来源：科睿唯安Web of Science
最近的两篇论文,即表1中的论文#1和论文#2报道了感染人类的两个新变异病毒的爆发。2013年的论文#1介绍了致127人死亡的来自中国和越南的禽源病毒。2009年的论文#2叙述了与猪源病毒的早期遭遇战,如前文所述,引发了对由此可能产生的大流行的担忧。
论文#3是发表于1992年的一篇综述,获得了最高的被引频次,该文对所有物种中存在的流感病毒都源自水鸟这一可能性进行了探讨。接下来更早期的几篇文章研究了流感病毒的各种特征及疫苗的作用。
值得关注的是Jonas Salk发表于1944年的论文#8,描述了一种测量样本中病毒相对浓度的方法,即把病毒悬浮液与鸡红细胞悬浮液相混合。6年前的1938年,Salk与Thomas Francis在密歇根大学研发出第一支现代流感疫苗。流感研究的经验对其后来成功研制世界上第一支安全有效的脊髓灰质炎疫苗帮助巨大。
1933年的论文#9具有里程碑意义：英国病毒学家Wilson Smith、Christopher Andrewes和Patrick Laidlaw从流感病人身上分离出流感病毒。他们的发现源于美国Richard Shope的方法和结果,其在1931年从猪身上分离出流感病毒。
1930年代4位科学家及其同事的工作标志着流感认知上的重大转变,他们证实了流感是由病毒而非细菌引起的,这与研究人员之前的理解背道而驰。
1892年德国细菌学家Richard Pfeiffer从流感患者的鼻腔分泌物中分离出一种杆状细菌,并称其为流感杆菌,Pfeiffer认为它就是造成流感的原因。1903年,德国人M. Neisser对流感杆菌进行了进一步研究,如论文#12。（注：流感杆菌现在被称为流感嗜血杆菌。）同时,随着研究人员对流感研究的不断深入（如1919年美国病理学家Ernest Goodpasture的论文#11）,对病原体的追踪也在继续。
1920–1921年,美国人Peter Olitsky和Frederick Gates报道了其关于流感病人分泌物的过滤研究（论文#10）。这种感染物通过用于捕获细菌的过滤器后,B型流感菌被消除。随着Shope等人后续研究的开展,真相逐渐浮出水面——流感是由病毒引起的,之后诱发了继发性细菌感染。
尽管过去的一个世纪流感研究取得了很大进展——对病毒及其变种的了解更加详细,疫苗接种能力和治疗能力得到提高,监测和交流全面改善——但另一场流感大流行如幽灵般若隐若现。
翻译：孙雨漠 审校：马建华
