2018年,阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）研究领域接连受到重创：3种重要药物的研发以失败告终,1家主要药企完全退出该领域。在美国,AD位居致死原因的第6位,而且是前10大死因中唯一无法预防和治疗的。尽管对有效药物的需求迫在眉睫,但其仍踪迹全无。现实情况是,AD药物开发的失败率极高,包括一些已经进入最后研发阶段的药物最后也以失败告终。自2004年Namenda (盐酸美金刚)推出之后,再无任何新药进入市场,而且临床试验的失败率几乎为100%。鉴于几乎所有新药都在AD病程后期的评估中失败,药物研发人员开始寻求早之又早的干预手段,希望通过早期预防来应对AD,至少可以大大增加成功的机会。虽然最值得期待的药物试验已在进行中,但由于AD的病程长达10年,想得到确凿的试验数据还需数年时间。

2018年1月初,辉瑞公司宣布关闭神经科学分部并且退出AD和帕金森病研究领域,同时终止包括4个I期AD新药的神经科学研发过程。辉瑞公司在AD领域的最后一个主要成就是在1997年推出了乙酰胆碱酯酶抑制剂Aricept（多奈哌齐）。在之后的20年中,尽管辉瑞公司投入了大量资金进行了几十次试验,但却再无新药推出,而且dimebo和bapineuzumab的Ⅲ期临床试验也以失败告终。

辉瑞公司的这个关闭声明反映了AD研究领域举步维艰的现状：“当公司的项目不断受挫后,我们不得不接受这样一个事实,在将研究成果转化为有效的治疗手段方面我们根本没取得任何进展”。尽管辉瑞公司计划创建一个风险基金用于投资神经科学生物技术领域,并且声明其坚信有效的AD治疗药物终有一天会被发现,但辉瑞对该领域的商业潜力分析是客观清醒的。

辉瑞公司的关闭声明才刚刚发布几天,AD领域再次遭受重创：又有2个新药的Ⅲ期临床试验确认失败,它们分别是由Axovant/葛兰素史克（GlaxoSmithKline）公司开发的intepirdine以及礼来（Eli Lilly）/丹麦灵北制药（Lundbeck）公司开发的idalopirdine。而之前业界曾预测若intepirdine成功上市,其销售额将在2024年底达到近10亿美元（来源于汤森路透社I/B/E/S）。

2017年9月,Axovant公司宣布其开发的intepirdine在治疗轻度到中度阿尔茨海默病患者的III期MINDSET试验中未能达到提高认知和日常生活能力的主要疗效终点。不过,对intepirdine就路易体认知症的IIb期进展试验仍在继续进行,该试验旨在评估药物对于痴呆患者步态和平衡的改善效果。然而在2018年1月,这两项试验都因未达到试验终点而宣告失败,intepirdine的研发工作被迫停滞。实际上,intepirdine的研发早在2017年2月就曾经因为在托吡氨酸试验中结果呈阴性而被迫搁浅。2018年1月,也就是上述试验宣布失败的第二天,所有试验的完整数据被公之于众。在III期STARSHINE、STARBRIGHT和 STARBEAM试验中,轻度到中度阿尔茨海默病患者在服用intepirdine超过24周后,其认知功能并没有得到提高。次要试验终点也无显著性差异。

胰岛素假说认为AD与胰岛素抵抗之间可能存在某种关联,这一假说推动了一些糖尿病药物的再利用研究,其中包括Takeda公司的PPARγ激动剂以及胰岛素增敏剂吡格列酮。2013年,武田及其合作伙伴Zinfandel开始进行吡格列酮的III期TOMMORROW试验。该试验将具有APOE和ToMM40高危基因型的正常个体作为受试对象,评估吡格列酮是否可以有效延缓该类人群进展为AD相关性轻度认知功能障碍。然而,2018年1月下旬发布的中期无效性分析显示吡格列酮治疗AD的效果甚微,涉及3 500例患者的试验被迫中止。另外,诺和诺德公司的GLP-1类似物liraglutide（利拉鲁肽）的II期ELAD试验正在进行中,预计将在2019年3月完成,这种糖尿病药物是否能更成功地应用于AD治疗尚有待观察。

尽管遭遇失败,但是希望尚存,一些前景不错的AD药物已进入研究尾声（见表1、表2）。这些药包括：礼来公司的抗淀粉样蛋白抗体solanezumab,罗氏（Roche）/日本中外制药株式会社（Chugai）的crenezumab和gantenerumab,百健（Biogen）/卫材株式会社（Eisai）的aducanumab,强生公司（Johnson & Johnson）的β分泌酶（BACE）抑制剂JNJ-5861911,诺华/安进公司（Amgen）的AMG-520,默克公司的verubecestat以及阿斯利康/礼来公司的lanabecestat。这些药物主要作为干预措施,从病情轻度阶段（BAYBREAK,Marguerite ROAD）,到前驱期初期和/或轻度疾病期（CREAD1和CREAD 2,ENGAGE,EMERGE,AMARANTH）,再到前驱期（APECS）,甚至作为潜在预防剂（A4,DAN-TU,ADAD,EARLY,Generation S1、S2）。然而,这其中的许多研究可能需要数年才能获得有效的试验数据。

多年来,AD药物的开发耗资巨大,目前看来,仍是极具挑战性的领域。药物研发后期的失败以及失败所带来的巨大损失使一些药企对该领域望而却步。然而,就医疗成本和患者需求而言,AD药物的市场空间非常巨大。因此,尽管研发之路荆棘丛生,但希望仍存,一些正在进行的试验几年之后有望完成,并将为攻克AD这种毁灭性的疾病带来曙光。

翻译：王晓蕾 审校：马建华