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科学观察, 2017, 12(2): 31-37
doi: 10.15978/j.cnki.1673-5668.201702003
激酶抑制剂治疗B细胞淋巴瘤前沿分析
The Progress of Kinase Inhibitors for the Treatment of B-Cell Lymphoma
李赞梅1, 李军莲1,2,*,, 冷伏海2,3, 周秋菊2,3
1 中国医学科学院医学信息研究所 北京 100020
2 中国科学院战略咨询研究院 北京 100190
3 中国科学院文献情报中心 北京 100190
Li Zanmei1, Li Junlian1,2,*,, Leng Fuhai2,3, Zhou Qiuju2,3
1. Institute of Medical Information,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100020, China
2. Institute of Science and Development, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100190, China
3. National Science Library, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100190, China
 Cite this article:
Li Zanmei, Li Junlian, Leng Fuhai, Zhou Qiuju. The Progress of Kinase Inhibitors for the Treatment of B-Cell Lymphoma. 科学观察[J], 2017, 12(2): 31-37 doi:10.15978/j.cnki.1673-5668.201702003

摘要:

B细胞淋巴瘤是一类异质性较强的恶性肿瘤,全球发病率增长快,死亡率高。近年来,随着对B细胞淋巴瘤增殖、生成、分化等过程关键信息通路认识的提高,相关特异性靶向药物的开发和应用得到国际社会的普遍关注。该文结合文献共被引分析方法,对激酶抑制剂治疗B细胞淋巴瘤研究前沿涉及的主要问题、现状及发展趋势等问题进行了描述和分析。

关键词: B细胞淋巴瘤 ; 激酶抑制剂 ; 靶向治疗 ; B细胞信号通路 ; 研究前沿

Key words: B-cell lymphoma ; kinase inhibitor ; targeted therapy ; BCR signal pathway ; research front
1 B细胞淋巴瘤治疗概述

淋巴瘤是一组起源于淋巴结和结外淋巴组织的免疫系统恶性肿瘤,根据病理组织学大体可分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤[1]。淋巴瘤是全球发病率增长速度最快的恶性肿瘤之一,发病率年均增加4%[2],相对发病年龄比其他肿瘤年轻5~6岁,死亡率位于恶性肿瘤的前10位。迄今对恶性淋巴瘤的病因尚不十分清楚,可能与机体免疫缺陷、病毒或细菌感染、基因突变、电离辐射、环境污染等因素有关。B 细胞淋巴瘤(B-cell lymphoma)指通常表达B细胞抗原或者发生B淋巴细胞恶变的一类恶性淋巴瘤[3],占非霍奇金淋巴瘤的70%~80%,可分为多种不同的类型,其中以弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)等类型最为常见。

B细胞淋巴瘤异质性较强,过去以化疗为主要治疗手段。随着对B细胞淋巴瘤发病机制研究的不断深入,B细胞淋巴瘤的治疗模式也由单纯的非特异性化疗转向针对分子信号通路及淋巴瘤细胞微环境的靶向治疗与传统化疗相结合。随着CD20单克隆抗体利妥昔单抗的问世[4],B细胞淋巴瘤的治疗进入了一个全新的时代,几乎提高了所有B细胞淋巴瘤的治愈率,但是仍有一部分患者在接受治疗后发生复发或转移。蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、信号通路抑制剂等各类新药,能显著改善B细胞淋巴瘤疗效,提高患者生存率和生存质量。目前已有许多新药进入临床试验阶段。

2014年第56届美国血液学年会有关非霍奇金淋巴瘤领域的报道主要围绕新靶向药物临床研究[5],2015年中国科学院文献情报中心与汤森路透联合发布的《2015研究前沿》基于文献共被引分析方法将“激酶抑制剂治疗B 细胞淋巴瘤”确认为临床医学领域年度热点前沿[6]

2 “激酶抑制剂治疗B细胞淋巴瘤”研究前沿分析
2.1 主要研究内容

汤森路透从ESI数据库遴选出2009–2014年“激酶抑制剂治疗B细胞淋巴瘤”研究前沿的高被引论文(核心论文,被引频次排名前1%)共35篇。表1列出了排名前15的论文。

表1
2009–2014年“激酶抑制剂治疗B细胞淋巴瘤”前沿排名前15的高被引论文


“激酶抑制剂治疗B细胞淋巴瘤”前沿捕捉到的B 细胞淋巴瘤新靶向治疗主要集中在脾脏酪氨酸激酶(Syk)抑制剂、Bruton 酪氨酸激酶(Btk)抑制剂和磷酸肌醇3-激酶(PI3Kδ)抑制剂3种蛋白酶体抑制剂治疗B细胞淋巴瘤的实验及临床研究。Syk抑制剂、Btk抑制剂和PI3Kδ抑制剂的共同点是均能影响B细胞抗原受体(BCR)信号通路,阻断恶性B淋巴细胞增殖、存活。BCR信号通路对B淋巴细胞生长、发育、分化和发挥功能起重要作用。多种B细胞淋巴瘤中,BCR信号通路过度活跃,从而抑制B淋巴细胞正常分化和凋亡,促进B细胞异常增殖。开发特异性影响BCR信号通路的药物,抑制BCR信号转导,从而抑制恶性B 细胞的增殖、存活,成为B细胞淋巴瘤治疗的新热点。

“激酶抑制剂治疗B细胞淋巴瘤”研究前沿的核心论文中,关于BTK抑制剂Ibrutinib的研究文献最多,有12篇,占核心论文总数的1/3。关于PI3Kδ抑制剂Idelalisib及Syk抑制剂Fostamatinib的研究文献分别有8篇和2篇。

2.2 前沿研究现状

Fostamatinib 是第一个进入临床试验且用于治疗淋巴瘤、自身免疫病和类风湿性关节炎的脾脏酪氨酸激酶(Syk)抑制剂。美国罗切斯特大学的Friedberg JW等[7]2010年发表在Blood上的一篇关于Fostamatinib对非霍奇金淋巴瘤和CLL的I期/II期临床试验研究被引306次,是该前沿研究被引频次最高的。该研究证实,Fostamatinib对复发B细胞淋巴瘤有效,且200 mg的剂量对CLL的缓解率达到55%。2013年6月,因实验性类风湿性关节炎III期临床试验失败,阿斯利康公司宣布放弃Fostamatinib的临床开发[8]。此后,研究者对Fostamatinib研究文献的关注也趋于减弱。

BTK是BCR信号通路中的重要信号分子,在B淋巴细胞各个发育阶段表达[9]。BTK与BCR抗原结合后,可调控Src家族激酶活化、诱发MAPKs和NF-KB等信号通路活化等,调控基因表达,促进B细胞增殖。BTK抑制剂主要分为可逆的BTK抑制剂和不可逆的BTK抑制剂两类。美国Pharmacylics公司研发的第一代口服小分子BTK抑制剂依鲁替尼[10](Ibrutinib、PCI-32765)是“激酶抑制剂治疗B细胞淋巴瘤”前沿研究的主导。2010–2012年,关于依鲁替尼的研究主要集中在临床前研究阶段,影响较大的有Pharmacyclics公司的Buggy JJ、美国俄亥俄州立大学综合癌症中心的Byrd JC、荷兰阿姆斯特丹大学的Spaargaren M以及美国得克萨斯大学休斯顿健康科学中心的Burger JA等4项研究。这些临床前研究为依鲁替尼治疗B细胞淋巴瘤的临床试验提供了依据。2013年,依鲁替尼被批准作为MCL和CLL的治疗药物[11]。同年11月,依鲁替尼作为美国食品及药物管理局授予的第2个“突破性治疗药物”通过特别审评通道认定[12],目前已被批准上市用于治疗MCL和CLL。

B细胞恶性肿瘤中PI3Kδ信号通路经常呈过度活化状态,这使得PI3Kδ抑制剂有望成为慢性淋巴细胞白血病等B细胞恶性肿瘤的有效治疗药物。Idelalisib是首个选择性口服PI3Kδ抑制剂,可阻滞信号通路并促进细胞程序性死亡,而不显著增加正常T细胞凋亡。关于PI3Kδ抑制剂Idelalisib(CAL-101)的研究主要集中在2014年,其中New England Journal of Medicine的两项研究报道Idelalisib可延长难治B 细胞淋巴瘤患者寿命,而无需传统的化疗[13,14]。由于Idelalisib的显著疗效,2014年7月23日,美国FDA批准了Idelalisib的3种B细胞淋巴瘤适应症[15]:联合利妥昔单抗用药治疗复发的CLL、作为单药治疗FL和SLL。

BTK抑制剂依鲁替尼和PI3Kδ抑制剂Idelalisib是目前CLL领域最先获得批准的两个口服靶向药物,前期研究数据有力地证明了这两种新型靶向药物对B细胞淋巴瘤的明显缓解作用。令人瞩目的高效性、良好的耐受性和便捷的给药方式是这两个新靶向药物的共同特点,改变了CLL的治疗现状,各临床研究初步结果显示它们进入一线治疗指日可待[16]

3 “激酶抑制剂治疗B细胞淋巴瘤”研究活跃国家和机构

参与“激酶抑制剂治疗B细胞淋巴瘤”前沿研究的国家(数据基于核心论文和核心论文的施引论文统计)中(表2),以美国最为活跃,无论是高被引论文数还是施引论文数均居榜首,且远超排名第2的国家。高被引论文产出量排名前10的机构除德国乌尔姆大学外,其余也均来自美国(表3)。以上数据充分印证了美国在“激酶抑制剂治疗B细胞淋巴瘤”前沿研究中的绝对主导地位,这与美国领先全球的新药研发能力是一致的。

表2
“激酶抑制剂治疗B细胞淋巴瘤”前沿研究产出排名前10的国家


表3
“激酶抑制剂治疗B细胞淋巴瘤”前沿高被引论文产出排名前10的机构


表4
“激酶抑制剂治疗B细胞淋巴瘤”前沿施引论文产出排名前10的机构


“激酶抑制剂治疗B细胞淋巴瘤”前沿中,中国的研究成果尚未产生较大影响力,但国内在该前沿领域的研究已形成一定规模,正在积极推动恶性B细胞淋巴瘤治疗的规范化与现代化。

4 “激酶抑制剂治疗B细胞淋巴瘤”研究展望

BTK激酶抑制剂Ibrutinib和PI3Kδ激酶抑制剂Idelalisib均能特异性抑制恶性B细胞淋巴瘤BCR信号通路过度活化状态,对B细胞淋巴瘤的治疗具有显著效果,能为B细胞淋巴瘤的治疗带来新的重大突破。但如何将这些新的靶向药物更“聪明”地应用到临床,以及如何合理地与传统化疗药物联合应用等问题,将会是激酶抑制剂治疗B细胞淋巴瘤领域今后的研究重点。

The authors have declared that no competing interests exist.

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正9月15日是一年一度的"世界淋巴瘤宣传日",由中国抗癌协会和中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会主办,上海罗氏制药有限公司协办的"重建生命华彩人生"——第九届"世界淋巴瘤宣传日"活动在京举行。中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科姜文奇教授、中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科石远凯教授、北京大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任朱军教授以及复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科洪小南教授共同出席此次活动,并针对淋巴瘤最新进展及淋巴瘤
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Abstract Certain malignant B cells rely on B-cell receptor (BCR)-mediated survival signals. Spleen tyrosine kinase (Syk) initiates and amplifies the BCR signal. In in vivo analyses of B-cell lymphoma cell lines and primary tumors, Syk inhibition induces apoptosis. These data prompted a phase 1/2 clinical trial of fostamatinib disodium, the first clinically available oral Syk inhibitor, in patients with recurrent B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL). Dose-limiting toxicity in the phase 1 portion was neutropenia, diarrhea, and thrombocytopenia, and 200 mg twice daily was chosen for phase 2 testing. Sixty-eight patients with recurrent B-NHL were then enrolled in 3 cohorts: (1) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), (2) follicular lymphoma (FL), and (3) other NHL, including mantle cell lymphoma (MCL), marginal zone lymphoma (MZL), mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma, lymphoplasmacytic lymphomas, and small lymphocytic leukemia/chronic lymphocytic leukemia (SLL/CLL). Common toxicities included diarrhea, fatigue, cytopenias, hypertension, and nausea. Objective response rates were 22% (5 of 23) for DLBCL, 10% (2 of 21) for FL, 55% (6 of 11) for SLL/CLL, and 11% (1/9) for MCL. Median progression-free survival was 4.2 months. Disrupting BCR-induced signaling by inhibiting Syk represents a novel and active therapeutic approach for NHL and SLL/CLL. This trial was registered at www.clinicaltrials.gov as # NCT00446095 .
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Phosphatidylinositol-3-kinase delta (PI3K ) mediates B-cell receptor signaling and microenvironmental support signals that promote the growth and survival of malignant B lymphocytes. In a phase 1 study, idelalisib, an orally active selective PI3K未 inhibitor, showed antitumor activity in patients with previously treated indolent non-Hodgkin's lymphomas.In this single-group, open-label, phase 2 study, 125 patients with indolent non-Hodgkin's lymphomas who had not had a response to rituximab and an alkylating agent or had had a relapse within 6 months after receipt of those therapies were administered idelalisib, 150 mg twice daily, until the disease progressed or the patient withdrew from the study. The primary end point was the overall rate of response; secondary end points included the duration of response, progression-free survival, and safety.The median age of the patients was 64 years (range, 33 to 87); patients had received a median of four prior therapies (range, 2 to 12). Subtypes of indolent non-Hodgkin's lymphoma included follicular lymphoma (72 patients), small lymphocytic lymphoma (28), marginal-zone lymphoma (15), and lymphoplasmacytic lymphoma with or without Waldenstr m's macroglobulinemia (10). The response rate was 57% (71 of 125 patients), with 6% meeting the criteria for a complete response. The median time to a response was 1.9 months, the median duration of response was 12.5 months, and the median progression-free survival was 11 months. Similar response rates were observed across all subtypes of indolent non-Hodgkin's lymphoma, though the numbers were small for some categories. The most common adverse events of grade 3 or higher were neutropenia (in 27% of the patients), elevations in aminotransferase levels (in 13%), diarrhea (in 13%), and pneumonia (in 7%).In this single-group study, idelalisib showed antitumor activity with an acceptable safety profile in patients with indolent non-Hodgkin's lymphoma who had received extensive prior treatment. (Funded by Gilead Sciences and others; ClinicalTrials.gov number, NCT01282424.).
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