“未来,我们可以通过研究DNA的损伤和修复去真正了解那些致癌突变究竟因何而起,所以我觉得这个领域会越来越热”。

每天,人体的细胞都会经历大约1万次的 DNA损伤。

那么,DNA是如何损伤的?修复过程是怎样的?如果DNA损伤修复不当会产生什么影响(例如导致癌症等疾病)?——来自卡迪夫大学癌症与遗传学研究所的Simon Reed教授和他的团队正在致力于这些领域的研究。

本次采访中,Reed向大家介绍了他的癌症研究,并就其研究成果的科学、社会和政治意义进行了探讨。此外,作为英国环境诱变剂学会的活跃成员,Reed还谈到了专业的科学学会可为研究人员提供的诸多有利条件,包括开启与企业合作的机会。

记者：可否通俗地概括一下您的研究内容呢?

Reed教授：我们对基因组的稳定性机制非常感兴趣,因此实验室的研究主要围绕于此。那么,什么是基因组呢?众所周知,脱氧核糖核酸(DNA)是主要的遗传分子,含有生命必需的信息,因此被认为是一种非常稳定的结构。基因组指的就是我们每一个细胞当中DNA的总含量。

实际上,DNA虽然具有一定的稳定性,但由于它很容易受到各种各样的损伤,因此这种稳定性是动态的。DNA分子本身具有一定的内部不稳定性特征,也可能受到周边环境因素的损伤,比如暴露于自然物质中,如宇宙辐射和紫外线辐射,再比如暴露于工业所产生的化学物质中。

如果损伤没有被移除,当细胞复制时,这种损伤将会转化为突变。一般而言,突变并不是一件好事,因为绝大多数的突变会导致遗传缺陷。不过,突变也是物种进化中基因多样性的重要动因。所以, DNA这一生命体中最重要的分子在改变和稳定之间存在有一个精细的平衡机制。

随着时间的推移,细胞不断进化,DNA的修复机制也随之产生。这些修复过程编码在我们的基因组中,当我们的基因发生损伤时,该过程会立即启动并进行相关修复。

这是DNA中的一种动态稳定性结果。虽然DNA分子本身在不断地被改变和损伤,但是其内部编码产生的酶却可以将其修正,这种酶被称作DNA修复酶。我们实验室就是在研究这样一种特殊的DNA修复机制,即核苷酸切除修复(NER)过程。

记者：您是如何参与到这项研究当中的呢?

Reed教授：我当初走入这一领域的缘由说来很有趣。刚开始我是去伦敦医学院学习医学的。不幸的是,第一学年我就因为感染一种病毒而患病,被迫休学了好长时间,因此,在身体康复之前,我无奈放弃了好几年的学业。

在医学院的第一个学年当中,我的生物化学老师Bob Williamson打动了我。当时,他参与了寻找囊性纤维化基因的研究工作(1980年代中期)。那时候正是分子生物学真正腾飞、技术迅猛发展的阶段,所以老师的研究实实在在地吸引了我的注意并激发了我的想象,帮助我最终步入了后来称作“基因狩猎”的研究领域。

身体一恢复,我就意识到我真的想去更多地了解遗传学特别是遗传学中的分子生物学内容。所以当我返校后,我去修了一个遗传学学位。攻读学位期间,我遇到了一些科学家,他们是一群真正在早期DNA修复领域进行研究的人。也就是那时候,我开始对基因组稳定性与基因修复产生了兴趣。

我很快意识到,如果想在这一领域取得进步,我们必须融入到良好的科研环境中去,只有当方法、技术、人员都能够推动研究进展时,我们感兴趣的问题才会迎刃而解。

为了解决我们感兴趣的问题,在遇到困难以及不断产生的问题时,我们的研究团队一直致力于拓展各种新的技术手段。这是我们实验室的主旋律。所以,为了回答基因组稳定性的问题,我们做了大量工作来建立有关的实验方法。

记者：能谈谈实验室最近的研究项目么?

Reed教授：最近,我们运用新的基因组方法测量了人类基因组中的DNA损伤。近几年,涌现出了许多新的技术,这些新技术使我们能够分析整个基因组。在我们的实验室中,大家正在尝试采用这些技术实现在一个实验过程当中测量整个基因组的遗传损伤和修复。

很显然,我们可以使用这些技术并且将其应用到其他方面。例如,它们对肿瘤生物学和相关产业有一定的意义。人们可以利用这些技术工具了解某位患者对某一化疗药物(本质是一种DNA损伤剂)的反应,如果有公司正在研发可能具有遗传毒性的新药,那么这些技术也能派上用场。所以,当制药行业或化工行业推出一款化学药物并想知道它是否具有遗传毒性时,这些技术就非常有帮助。这些就是我们研究成果的一些应用实例。

记者：您如何看待癌症研究的未来发展?该领域中还有哪方面让您感兴趣?

Reed教授：综观历史,在DNA修复领域,我们一直关注生物化学规模上的运行机制(DNA的修复主要涉及生物化学和遗传学),但实际上,这些机制研究往往只是在试管中对DNA的一个非常小的片段进行分析。

基因组技术在不断进步并且变得切实可行,最近我们再次通过这些技术实现了对DNA修复以及其他生命过程的全基因组测量。

为了更好地进行基因损伤和DNA修复的研究,在过去5年里,我们一直致力于应用和优化这些新技术。我们想知道在整个基因组水平上DNA的损伤是如何修复的。据目前的研究发现,DNA损伤的修复并不是一个随机过程,而是具有结构性和组织性。

有些人利用此类技术开始进行类似的科学观察,只不过他们着眼在基因突变等其他研究点上,这非常有趣也非常重要。癌症研究中最吸引我的是通过DNA测序进行所谓的“癌症基因组”研究。

在“癌症基因组”研究中,通常患者身上的肿瘤组织样本被设为实验组,同一患者的正常组织被设为对照组,研究人员通过基因测序来分析两组间的差异性。由于癌症存在“克隆性”,因此肿瘤细胞内发生的任何基因改变都会随着肿瘤的生长而被记忆和保留。关键是,在这个人的一生中,我们可以通过这样的癌症基因组研究捕捉到所有可能导致癌症的小基因变化,这也为许多疾病的研究提供了良好的思路。

目前,我们正在试图了解那些突变的起因以及在基因组中的分布情况。搞清楚这些,我们就能真正理解和确定导致癌症发生的因素,因此,我认为这个领域将越来越受到关注。此外,这些研究也将大大有利于疾病的预防、诊断和治疗。

我们通过测序对全基因组谱进行研究,发现除了已知的像P53和BRCA这样的基因外,可能还存在大量与疾病进展相关的其他基因。

如果能够将这类基因测量的方法和生物信息分析(如我们正在研发的新算法)相结合,那么,不久的将来这些疾病的研究会取得巨大的飞跃。

记者：您一直位于学术界和行业的发展前沿,如何做到的?

Reed教授：很明显,互联网已经成为我们获取信息的重要来源,在学术方面,我们有效地利用互联网来保证在科研方面的信息灵通。我们对感兴趣的期刊都设置了即时提醒功能以便跟踪领域内基础研究的各类文献。

鉴于我们所从事的研究工作的性质以及它和产业的相关性,我们设立了各种各样的学会,这些学会对学术和产业都感兴趣。

例如,在英国,我们有英国环境诱变剂学会(UKEMS),这个学会里有来自产业、学术各领域的不同科学家。我参与的“基因组稳定性网络”这部分工作就隶属这个学会。此外,世界各国也都有自己的环境诱变剂学会,这些组织非常重要并且有着悠久而有趣的发展历史。

我发现学会是密切了解行业动态的有效途径。比如,学会吸纳了一系列的企业,从医药公司(阿斯利康、葛兰素史克等)到化学公司(如联合利华)再到农业及生物部门,覆盖了全球广大地区。

学会的好处是为成员创造了密切把握行业动态的机会。从学术角度看,学会可以使成员们的学术研究互相关联,同时给这些研究成果展示的机会。因此,通过学会,科研工作者有了与企业建立良好合作关系的契机。

根据我的经验,学会这种形式对我们的科研工作是非常有帮助的。我们已经与联合利华、阿斯利康、葛兰素史克、安捷伦科技等众多企业建立了合作关系。这样,我们就可以从不同行业领域的角度来探索我们的研究如何能适应并被应用于其他产业领域,这是非常棒的运行模式。

最近几年,英国在积极推动产业与学术的融合发展,从而实现推动经济增长和卫生事业发展这两大目标。

记者：能否谈谈您的研究有哪些社会意义、政治意义?

Reed教授：迄今,我们一直在讨论究竟什么才是造成癌症的真正机制,想弄清楚这个问题显然还需要更多的信息,即需要在生命早期对个体的基因组进行分析,这样就有可能预测出将来他有可能患什么类型的癌症以及可能对哪些疾病更易感。很显然,这会带来各种各样的伦理问题。

另外,我想人们的卫生保健方式也可能由此发生改变。这些尚需解决的问题意义重大,全社会都该认真考虑。

再说这些新技术的政治意义。如果通过这些新技术,我们能弄清楚癌症的真正原因、知道我们周边环境中的化学物质究竟如何影响疾病的发展,那么这些研究成果就很可能影响到某些社会政策的制定。

当前,癌症研究界有个很有趣的学术争论：有些人支持“坏运气”假设,他们认为环境因素对于癌症的产生只起了很小的作用,最重要的是“坏运气”。毫无疑问,一个人是否会因为基因的突变而最终罹患癌症确实有一定的机会性因素,但是我想,环境因素很显然在癌症形成中发挥了重要作用,并且这种作用的影响如今看来可能性越来越大。随着研究的深入,也许我们有一天能够在促发不同癌症类型的众多因素中找出最重要的影响因素,并且找出哪些人最容易受到这种因素的影响,很显然,这将会影响今后很多领域的政策制定。

记者：现在政府是否有针对此类问题的政策讨论呢?

Reed教授：我认为,当前的重点仍在于探讨基因突变产生的原因,尚不涉及政策层面,因为争论还属于学术范畴,不过,不久的将来,我们会看到这些研究对于政策层面的影响。

如果我们相信人体基因组中发生的绝大多数致癌突变都只是“坏运气”造成的,也就是认为这基本上是一个随机过程,那么无论一个人是否肥胖或是饮酒,我们都没必要给出任何防癌、抑癌的指导性建议了,这确实是个大问题。

我的观点是,我们将很有可能在环境中找出那些非常重要的化学物质,它究竟对基因损伤有多大作用,我们目前了解得还不够深入。此外,我们还将更多地了解影响基因损伤修复的遗传因素及其在不同个体中的变化。我认为,对这两个关键参数的不断深入了解有助于我们从那些造成癌症的“坏运气”中消除一些不确定因素。

翻译：王晓蕾 审校：马建华