毒理学是研究环境因素(化学、物理和生物因素)对机体的损害作用及其机制,并对环境因素进行风险评价和管理的科学,其目的在于预测环境因素暴露对人体和生态环境的危害,为确定接触安全限值和采取防治措施提供科学依据。毒理学拥有众多的分支学科,与临床医学、预防医学、环境与生态学、药学等学科相互交叉融合。分子生物学和信息学技术的渗透推动了该学科的迅猛发展,使之成为预防、控制和消除威胁人类生存环境的危险因素,促进人群健康,维护环境安全、职业安全、食品安全、药品安全的重要支撑学科。

现代毒理学主要包括描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学3个研究领域。

描述毒理学通过动物毒性试验、体外试验、人体观察和人群流行病学调查方法,对环境因素的毒性作用进行鉴定,为安全性评价和风险管理提供依据,同时为毒作用机制研究提供线索。

机制毒理学阐明外源因素的损害作用及其作用机制,研究环境因素与机体交互作用和化学物引起毒效应的条件和影响因素,为中毒性疾病预防和治疗、环境污染物暴露风险评价和管理提供科学依据。

管理毒理学根据描述毒理学和机制毒理学的研究结果对环境因素的毒性和潜在危险进行定性或定量的评价,制定相关法规条例、管理措施,确保化学物、药品和食品等的安全性。

(1)基础毒理学

通过动物实验、临床观察和流行病学调查方法,研究机体暴露于环境因素后的吸收、分布、代谢和排泄过程;明确毒作用强度、蓄积性、靶器官等基本毒理学特征;明确环境因素的特殊毒作用(致畸、致癌、致突变);阐明剂量-反应(效应)关系和影响毒作用的因素。研究和探索环境因素在机体反应中出现的特异、敏感、早期的指标,即生物学标志,应用于环境暴露的生物监测、效应预测和高危人群筛查。科学技术的发展赋予毒理学研究更多先进的研究工具和手段,实现了从整体水平向细胞和分子水平的飞跃。各种“组学”技术的发展使毒理学从组织细胞中少数靶点的检测发展到动物或人群生物样品全基因组表达谱、蛋白表达谱和暴露组的测定,整合生物信息学及计算毒理学,形成了系统毒理学这门新的学科。而表观遗传调控机制、氧化应激损伤、脂质过氧化、DNA损伤等作用机制,被证明在介导环境化合物毒性作用过程中发挥着重要作用;许多关键的调控通路和作用靶点的阐述为揭示靶器官毒效应提供了重要线索。纳米毒理学从概念的提出到学科的逐步发展为纳米科技的可持续发展做出了重要贡献。

(2)应用毒理学

通过整体动物试验和体外试验,结合人群暴露监测、流行病学调查、新药临床试验、药物不良反应/不良事件监测、中毒事故调查及志愿者试验等资料,阐述受试物的毒性和潜在危害,对环境因素进行风险评价。此外,利用毒理学机制研究和毒性试验,结合流行病学调查数据,系统、科学地表征外源有害物质暴露对人类和生态环境的潜在损害作用,并对产生这种损害作用的证据强度或充分性进行评定,制定出各类容许接触限值、相应的法规及控制措施。多学科交叉发展带来的应用技术革命,推动了毒理学试验新方法的研发和评价手段的更新。药代动力学生理模型、构效关系分析、体外模型的建立或模式生物研究已经成为监测、预警与评价环境安全、食品安全、药品安全和职业安全的重要手段。毒理学试验替代法的发展和3R(替代、减少、优化)理念的贯彻,不仅减少了动物的使用数量,也适应了化学物危害管理和控制技术与国际接轨的需求。而应用毒理芯片、转基因突变检测模型动物和致癌检测模型动物、转基因细胞试验系统等技术的发展,为应对不断增加的化学物和新型物质,如纳米和生物医学材料等的安全性评价需求提供了有力的技术支撑。

用文献计量学方法对国际毒理学领域近10年中受同行高度关注的重要成果(高被引论文)进行关键词的聚类统计,观察到若干热点研究方向,结合作者了解的研究进展,分别举例如下。

(1)氧化应激损伤及其调控机制研究

部分环境外来物质进入细胞后产生自由基、活性氧等物质,当这些产物的生成超出了自身抗氧化能力时,便会产生氧化应激损伤,并在环境有害因素引起的急、慢性靶器官损害中起着重要作用,尤其是在低剂量暴露条件下。近年来,氧化应激损伤的后果及其机制,成为毒理学机制研究的焦点之一。同时,抗氧化研究、抗氧化物的筛查及其在疾病预防治疗中的应用,也成为许多领域研究的热点。

(2)化学致癌表观遗传机制研究

大量的实验数据证明,表观遗传模式(DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA、染色质构象)的改变,可能是早于遗传信息改变的早期致癌分子标志,这些改变在诱导肿瘤发生中发挥关键的作用。近年来,有关环境因素诱导的表观遗传变异特征及与遗传损伤交互作用的研究备受关注。

(3)环境内分泌干扰效应

环境内分泌干扰物(EDCs)是指环境中天然存在的或是经污染的外源化学物。这类物质可模拟体内激素的生理、生化作用,可对内分泌的系统功能产生干扰,并对亲体或其后代产生不良健康效应。EDCs暴露可导致生殖、发育障碍,畸胎和自然流产、恶性肿瘤、出生缺陷等疾病的发生率增加。有关EDCs暴露的人群流行病学调查研究已经充分证明上述作用,为环境污染导致疾病的发生、发展提供了直接的证据。

(4)生物学标志的筛查和应用

组学技术的应用推动了生物学标志研究的快速发展：反映靶组织剂量和早期效应的生物学标志被筛查和验证;先进的分析检测技术鉴定出痕量存在的化学物;检测不同基因型携带者在相同暴露条件下的反应差异,对于保护敏感高危人群有重要意义。应用先进技术筛查有效生物学标志并应用于风险评价已经成为毒理学研究的重要课题之一。

(5)模型在外来化学物评价中的应用研究

基于毒性通路的理念,建立耗费动物少、试验周期较短、费用较低的毒理学评价方法,是近年来毒理学风险评价研究的重要趋势。利用转基因或基因敲除技术构建的动物模型和体外细胞模型,结合高通量的技术和计算毒理学可预测环境外源性化学物的量效关系及其毒性强度。

将中国毒理学研究放在世界背景下,可以根据以下3组统计数据评估中国毒理学在国际上的地位：2002–2011年的10年间,中国毒理学领域发表的SCI论文从107篇增加到907篇,世界排名从第16位上升到第2位;表征学术影响力的被引频次从世界排名第18位上升到第4位;受国际同行高度关注的高被引论文从世界排名第16上升到第4。中国毒理学在最近5年的发展尤为引人注目,将2002–2011年分为前后两个5年的时间窗,后者与前者相比,中国毒理学的SCI论文数量增长了2倍多,高被引论文增长了4.5倍。总之,无论从研究规模(论文数量)还是从学术影响力(被引频次)来看,近10年来,中国毒理学领域的国际地位呈现出阶跃式快速提升的态势。但是,与雄踞世界第一的美国相比,还存在很大的差距：2011年美国在毒理学领域发表的SCI论文达2 658篇,是中国的近3倍;被引频次是中国的5倍。国际学术影响力的提升基本同步于SCI论文数量的增长是现阶段中国毒理学发展的特点之一。不断提高学术影响力和科研成果质量,依然是我国毒理学研究发展的长期目标。

中国现代毒理学起步于20世纪50年代,相对于传统生物/医学学科而言起步较晚。1993年,中国毒理学会的正式成立成为中国毒理学发展的一个重要里程碑。它不仅为中国毒理学科研、教学、人才培养和社会服务提供了重要平台,也促进了毒理学学科人才的对外学术交流,为学科发展奠定了坚实的基础。从上世纪90年代中期至今是我国毒理学的快速发展期,我国毒理学在传统毒理学知识和技术体系的基础上,融合了先进的分子生物学技术和信息学技术,形成了具有特色的理论研究和技术研发平台,专业人才队伍不断壮大,整体素质明显提高,在基础研究的前沿领域取得了许多重要研究成果。在应用研究方面,我国建设了一批与国际接轨的毒理学评价规范实验室,在环境因素如工业化学、物理和生物因子、药品、食品、化妆品、健康相关产品、新型材料(如纳米材料)等的安全性评价和风险管理等方面发挥了巨大作用。随着经济的发展,与环境保护、健康风险评价、食品安全等密切相关的毒理学评价的需求在不断增加,中国毒理学研究需要面对国家需求,把握机遇,开拓创新。

在过去10年中,国际同行重点关注的问题主要集中在氧化应激损伤、重金属的致癌机制、DNA损伤机制、纳米材料的毒性研究、体外模型建立及其在评价中的应用等几个重要的研究领域。中国学者的研究主要集中在纳米材料的毒理学研究,其次是人群生物学标志研究和致癌、致畸、致突变等机制方面。可以说,中国毒理学在纳米材料安全性的研究方面处于国际先进水平行列。但从整体上看,中国学者的研究水平还有待提高。

近年来中国毒理学在环境毒理学、食品毒理学、药物毒理学、工业毒理学及新材料毒理学等领域,凭借自身的努力取得了一批令人瞩目的研究成果。在研究论文数量跃居世界第2位的同时,在国际毒理学著名杂志如Toxicology Science、Carcinogenesis、Nanotoxicology、Toxicology and Applied Pharmacology、Toxicology、Mutation Research等发表的论文数量也在不断增加,说明研究成果得到了国际同行的高度关注和认可。近年来,许多中国学者成为国外毒理学期刊的副主编和编委。2012年中国毒理学会与英国皇家化学协会共同创办了Toxicology Research杂志,标志着我国毒理学发展正在逐步与国际接轨,为中国毒理学研究成果的展示和推介提供了良好的平台。

中国毒理学近10年的重要研究成果主要包括以下几个方面：利用动物和模式生物阐述了纳米材料进入体内的途径、转归以及产生的毒性效应及其机制;在多环芳烃暴露人群中系统地阐明外暴露、内暴露以及DNA与染色体损伤早期效应之间的关系;把细胞微核组学和彗星试验应用于环境以及职业暴露人群遗传损伤的生物监测;应用基因型分析明确了三氯乙烯、苯、氯乙烯、重金属等化学物的接触易感基因;揭示了参与DNA损伤修复机制的关键分子和通路;阐明了特定基因的表观遗传修饰改变在化学致癌中的关键作用。

毒理学的基础理论和技术成果在重大灾害、公共突发事件、重大污染、防范化学和核恐怖袭击及应急救援、解决日本遗留化学武器问题以及重大群体性中毒事件的救治处理等方面发挥着不可替代的作用;同时也为环境保护、疾病控制预防、职业安全、化学品和农药安全性评价、食品安全、生物安全等方面提供了技术支撑和保障。环境化学物的毒理学基本信息包括毒性、代谢转运、剂量反应关系、作用靶器官、远期效应(致癌或致畸)、毒作用机制等,是预测化学物对机体健康造成损伤效应的基础,也是确定合理的安全接触界限和制定有效防治措施的重要依据。

中国经济在飞速发展的同时,带来了环境污染以及食品安全等许多重大问题。每年有成千上万种类繁多的新的化学物涌入人们的生活,这些化学物包括各种环境污染物、食品添加剂、农药、可产生依赖性的物品、军事毒剂等,通过食物链进入人体,在一定接触剂量和接触条件下,可产生毒作用或致癌、致畸的远期效应,直接威胁人类健康。这些问题的日益突出,为毒理学学科发展带来了机遇和挑战。寻找新型、快速且可靠、可行的评价策略来预测环境有害因素暴露对人群健康的影响是毒理学面临的重大问题。生命科学技术的进步和发展以及毒理学和其他学科的交融,为毒理学创新性研究提供了崭新的手段和先进方法。人类基因组计划的实施,对探索人类的基因结构、基因与疾病的关系、基因与环境的关系产生了十分巨大的影响,也大大推动了细胞、分子毒理学的蓬勃发展。对受体-配体、生物膜、RNA、DNA、细胞信号转导、氧化应激、钙稳态、基因转录调控、细胞因子等开展的一系列分子水平的研究,揭示了许多环境因素毒作用的重要分子机制,而环境毒物表观遗传机制的研究则从新的角度对毒物的早期、低剂量暴露和机体的适应性反应进行了全新的注释。

毒理学的应用研究主要是对新的化学物和产品进行安全性评价,应用整体动物试验进行毒性检测和评价,但这种方法耗资、耗时、耗人力,无法适应实际需求,且外推到人群存在种属差异。进入21世纪后,基于毒性通路的体外模型/系统,包括模式生物、细胞、分子水平的毒性试验与人群分子流行病学相结合的新型评价体系的建立,结合系统毒理学的研究方法来建立预测模型是转化毒理学研究的重要内容。用敏感、特异的毒性通路指标或组合测试的策略和体系部分替代传统的动物死亡、靶器官组织病理学改变等毒性指标体系,将其运用于毒物作用效应的初筛,以应对大量的化学物检测需求,同时降低成本。在体外模式生物实验设计中,选择接近人体实际暴露剂量范围,解决从高剂量向低剂量外推时带来的不确定性。这些体系的建立将提高环境暴露风险评价的实效性,有广泛的应用前景。

编者按：受国家自然科学基金委员会(NSFC)医学科学部与政策局联合资助,中国科学院文献情报中心课题组对中国医学近10年的发展态势进行了较为全面的评估,完成了《医学十年：中国与世界》研究报告。该报告分为3大部分,分别从医学科学整体发展、9个分支学科进展、25个重要方向等方面展开评估。25个重要方向采用专家判断与定量分析相结合的方法,邀请国内相关领域专家以课题组所提供的统计数据为参考,撰写不同方向的发展态势评述。《科学观察》选取该报告的部分内容进行系列刊载。本期刊载的内容为毒理学,公共卫生、环境卫生与职业卫生,中药学等3个方向。